2015精準(zhǔn)治療脊柱關(guān)節(jié)炎之路——病情評價和預(yù)后判斷

脊柱關(guān)節(jié)炎（SpA）是最常見的導(dǎo)致青少年殘疾的一組慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病，目前習(xí)慣根據(jù)骶髂關(guān)節(jié)損害情況把SpA分成兩大類，一為確定的強直性脊柱炎（AS）或放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎（axSpA），而那些沒有影像學(xué)結(jié)構(gòu)損害而只有骶髂關(guān)節(jié)核磁顯示的炎癥改變或者HLA-B27陽性同時具有2項以上其他脊柱關(guān)節(jié)炎特征的患者被稱為放射學(xué)陰性的脊柱關(guān)節(jié)炎（nr-axSpA）。SpA多首發(fā)于具有一定遺傳素質(zhì)的10～30歲青少年，在一定的環(huán)境因素影響下，人體免疫和炎癥系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎和附著點炎，部分患者還可以影響外周關(guān)節(jié)和腎、心、肺以及神經(jīng)系統(tǒng)等；最終導(dǎo)致殘疾及勞動能力的喪失。診斷明確的兩大類SpA推薦的治療路徑卻極為相似，首先是用足量的傳統(tǒng)抗炎藥如非甾體抗炎藥（NSAIDs），如果治療失敗或者不理想則加用腫瘤壞死因子拮抗劑（TNFi）。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是最近幾年醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)和數(shù)據(jù)儲存和統(tǒng)計分析技術(shù)的發(fā)展應(yīng)運而生的新的治療理念，曾小峰教授認為：“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是循證醫(yī)學(xué)的升級版，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的終極版”。SpA等風(fēng)濕性疾病是臨床上最富有個性和差異的一大類疾病，是最早也是最適合應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的一大類疾病。2015年EULAR學(xué)術(shù)盛宴剛剛結(jié)束，雖然SpA治療方法仍然乏善可陳，發(fā)表的文獻也不到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的1/5，但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念卻悄然升起。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念就是在充分了解患者的遺傳背景、分子生物學(xué)特點、骨代謝和炎癥指標(biāo)以及臨床和影像學(xué)特征之后對患者的預(yù)后發(fā)展和適用藥物做出精準(zhǔn)預(yù)判，選擇最符合患者個性特點的治療方案。目前大部分疾病還很難做到絕對的精準(zhǔn)，但是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念和治療方法必然是臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展趨勢。風(fēng)濕病學(xué)者們對精準(zhǔn)治療的渴望在2015年EULAR年會中得到集中體現(xiàn)。

疾病的發(fā)生和發(fā)展與個體的基因背景密切相關(guān)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在部分領(lǐng)域被理解為基因預(yù)測學(xué)。雖然基因組學(xué)的研究很難解釋疾病的所有問題，但仍然被認為是決定疾病的最關(guān)鍵因素之一。2015年EULAR年會中有關(guān)SpA的易感基因以及不同基因?qū)︻A(yù)后和治療反應(yīng)預(yù)測的報道也較為集中。法國的Dougados報道HLA-B27、抽煙和骶髂關(guān)節(jié)核磁炎癥是放射學(xué)陰性脊柱關(guān)節(jié)炎2年內(nèi)發(fā)展為陽性的危險因素，而且HLA-B27陽性的病人似乎具有對TNFi更好的治療反應(yīng)。古潔若教授的一項研究認為HLA-B27亞型可能和SpA不同的臨床表現(xiàn)相關(guān)，如HLA-B*2705更容易出現(xiàn)虹膜炎。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶(ERAP1)是調(diào)控白細胞I類抗原遞呈過程的關(guān)鍵分子并影響HLA-B27陽性患者AS的發(fā)生和發(fā)展，其rs27044/rs30187單體型和AS更為密切。家族聚集SpA的GWAS分析顯示編碼p38-aMAP的APK14基因多態(tài)性和SpA密切相關(guān)。土耳其的一項研究發(fā)現(xiàn)NK細胞KIR3DS1基因激活可能是AS發(fā)病和病情進展的重要原因，白介素23受體基因多態(tài)性、TNFα-308和IL-6-174啟動子基因多態(tài)性與脊柱關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和對TNFi的反應(yīng)密切相關(guān)，說明研究基因背景對優(yōu)化治療很關(guān)鍵，但距實際臨床應(yīng)用仍有不少差距。Canada的一項報道發(fā)現(xiàn)基因的甲基化和抽煙與AS的放射學(xué)進展密切相關(guān)，說明基因轉(zhuǎn)錄后的修飾在SpA的病情發(fā)展中也具有重要意義。意大利研究者發(fā)現(xiàn)Ig重鏈HS1.2A增強子基因多態(tài)性和SpA密切相關(guān)，提示自身免疫因素特別是B細胞參與了SpA的發(fā)生發(fā)展，而且SpA患者針對于包柔螺旋體、阿士疏螺旋體、埃立克體、沙眼衣原體和肺炎衣原體IgG和IgM型抗體明顯增加，提示異種抗原刺激所引起的免疫反應(yīng)在疾病發(fā)生中可能具有一定作用。SpA因為缺少B淋巴細胞的激活和自身抗體產(chǎn)生的證據(jù)而被廣泛認為屬于自身炎癥性疾病的范疇，但自身免疫在疾病的發(fā)生發(fā)展中的重要作用也應(yīng)得到重視。

SpA的分子和細胞水平的研究對于發(fā)病機制的探討和發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點都具有重要意義。研究SpA骨贅形成機制仍然是目前的熱點，Wnt通路的抑制劑硬骨素和Dkk-1水平降低和SEMA-3A升高對新骨形成具有預(yù)測價值。胎球蛋白（fetuin-A）、TGFβ1、骨鈣素和血VEGF水平也具有提示AS疾病活動和預(yù)測新骨形成的作用。血YKL-40水平和AS病人功能損害和脊柱關(guān)節(jié)損害、疾病進展密切相關(guān)。英夫利西單抗治療14周后外周血循環(huán)成骨細胞和P1NP明顯減少 ，TNFi和炎癥、脂肪化生以及成骨細胞活性密切相關(guān)，德國的一項研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞轉(zhuǎn)分化和脂肪回填在AS患者的骨軟骨侵蝕部位明顯增加，并發(fā)現(xiàn)纖維組織中成骨細胞的增加。神經(jīng)鞘氨醇具有調(diào)節(jié)細胞增生、凋亡和炎癥的作用，可表達于AS腱鞘和骨周圍富含骨母細胞的結(jié)締組織中并參與敏感部位的新骨形成。精氨酸酶可水解精氨酸為鳥氨酸和尿素，影響細胞增殖和膠原合成，并可誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，和軟骨過度合成密切相關(guān)，抑制精氨酸的表達可以抑制炎癥刺激后的骨形成。AS患者內(nèi)皮細胞異常和炎癥及疾病進展密切相關(guān)，中性粒細胞和經(jīng)典單核細胞是骨形成的關(guān)鍵，而淋巴細胞和非經(jīng)典單核細胞可能和炎癥關(guān)系密切，氧化應(yīng)激和線粒體功能異常在炎癥發(fā)展和新骨形成中也具有重要地位。意大利的一項觀察發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)引起單核細胞無能和CD14表達下調(diào)和AS的炎癥密切相關(guān)，AS患者外周血還發(fā)現(xiàn)自噬的異常，非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）和自噬的增強及其相互作用是AS發(fā)病的重要機制之一。IL-17A阻斷可以抑制脊柱炎和關(guān)節(jié)炎，同時抑制新骨形成，而TNFi治療后IL-17、TGF-β和骨保護素明顯減少，破骨細胞骨吸收活性增加。上述分子生物學(xué)指標(biāo)的異常一方面具有預(yù)后判斷的作用，另一方面對于尋找新的干預(yù)靶點也具有重要意義。

臨床指標(biāo)對預(yù)后判斷和治療的指導(dǎo)意義被廣泛接受，也是此次年會的熱點。加拿大的一項觀察認為年齡、吸煙、基礎(chǔ)ASDAS和CRP水平對臨床預(yù)后判斷具有重要意義，但對影像學(xué)變化無預(yù)測價值。而較好的早期治療反應(yīng)（3個月）是維持持續(xù)緩解的最重要的因素。法國的一項研究認為只有男性axSpA患者的MRI-SI炎癥和臨床活動指標(biāo)ASDAS、血沉、CRP等有關(guān)，而女性則相關(guān)性不明顯?；A(chǔ) CRP水平比年齡、性別、ASDAS-CRP和HLA-B27能更好地預(yù)測接受依那西普治療的療效，但和NSAIDs以及柳氮磺吡啶的治療反應(yīng)無關(guān)。TNFi治療后ANA陽性可能影響臨床療效進而影響預(yù)后，英夫利西單抗和阿達木單抗血藥濃度和的治療反應(yīng)強相關(guān)，說明藥物代謝和免疫反應(yīng)的差異同樣可以影響藥物的療效。2周時的治療反應(yīng)是預(yù)測24周反應(yīng)的較好指標(biāo)。治療之初脊柱活動受限的程度越明顯，對TNFi的反應(yīng)越差。抑郁和焦慮能明顯影響TNFi的療效，初始治療失敗和中斷治療的患者均增多。RAPID-axSpA（NCT01087762，有5個國家參與）的研究結(jié)果顯示，年齡、患病時間、男性和高BMI和疾病的結(jié)構(gòu)損害密切相關(guān)。來自挪威和愛爾蘭的兩項研究證實過重和肥胖的SpA患者具有較重的癥狀和功能損害，并且具有較高的心血管疾病風(fēng)險。

SpA的影像學(xué)改變是治療的焦點，韓國的一項488 例AS患者觀察中發(fā)現(xiàn)有60例（12.3%）具有髖關(guān)節(jié)損害，其中7例（11.7%）有放射學(xué)進展而5例（8.3%）進行髖關(guān)節(jié)置換，另一項研究認為78%的髖關(guān)節(jié)損害發(fā)生在患病的前3年。axSpA新發(fā)炎癥更容易出現(xiàn)在既往曾經(jīng)有炎癥的部位，但是有研究認為存在或不存在放射學(xué)（X線）骶髂關(guān)節(jié)炎不是TNFi療效的預(yù)測因素，而SpARCC早期炎癥緩解是TNFi持續(xù)緩解的重要影響因素。在AbbVie支持的一項多中心研究中發(fā)現(xiàn)，臨床活動而磁共振無脊柱和骶髂關(guān)節(jié)炎癥的患者應(yīng)用阿達木單抗可預(yù)防新核磁活動病變發(fā)生。脊柱和骶髂關(guān)節(jié)脂肪沉積獨立于萘普生和英夫利西單抗的治療和炎癥的緩解。而來自荷蘭的報告認為任何時間椎體角核磁所見炎癥和脂肪沉積的存在均是韌帶骨贅形成的預(yù)測因素，DWI核磁成像技術(shù)可能是判斷疾病活動和治療效果的較好方法，而超聲和PET(-CT/MRI)成像和MRI一樣不僅可用于診斷并具有預(yù)后判斷作用。

NSAIDs和TNFi仍然是目前最好的治療，雖然不是所有的研究都提示NSAIDs可以抑制結(jié)構(gòu)破壞，不同NSAIDs作用是否不同尚不清楚。觀察足量雙氯芬酸和吲哚美辛治療SpA的療效，治療前具有骶髂關(guān)節(jié)炎和CRP升高的患者癥狀改善更明顯，一項應(yīng)用NSAIDs治療6周的觀察研究發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎癥減輕（SpARCC減少超過8%，P=0.043)，而52周萘普生治療未能防治新發(fā)炎癥。俄國的一項研究證實每天90mg的依托考昔能減輕SIJ骨水腫，而每周3次以下的用法則無明顯作用，但雙氯芬酸持續(xù)和按需給藥未顯示影像學(xué)進展的差異。在TNFi的基礎(chǔ)上加用NSAIDs明顯改善疼痛、晨僵、BASDAI和ASDASESR，而炎癥指標(biāo)無差異。意大利的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用生物制劑之后只有1/3患者疾病活動得到控制（ASDAS-CRP），并且和是否合用NSAIDs密切相關(guān)。一項為期10年的TNFi治療AS的研究顯示雖然放射學(xué)指標(biāo)持續(xù)進展，但是功能指標(biāo)BASFI并沒有惡化，BASFI和疾病活動指標(biāo) BASDAI密切相關(guān)而和影像學(xué)指標(biāo)mSASSS無關(guān)，說明良好的炎癥控制可抵消影像學(xué)進展的不利影響。另一項觀察發(fā)現(xiàn)TNFi治療維持緩解和低疾病活動度1年以上的患者可有半數(shù)成功停止藥物治療。除了NSAIDs和TNFi外，其它潛在的治療藥物特別是IL-17或者 IL-23 的靶向治療以及磷酸二酯酶4抑制劑(PDE-4)顯示出了很好的應(yīng)用前景。

EULAR年會有關(guān)SpA的報道描繪出疾病研究的概貌，其中從基因背景、分子生物學(xué)特點以及臨床和影像學(xué)等幾個方面討論相關(guān)因素和SpA發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及在預(yù)后判斷中的意義，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念在臨床實踐中的應(yīng)用提供新的素材，雖然主流的治療仍然沒有超越NSAIDs和TNFi兩大類藥物，但新的治療理念和治療方法正在醞釀，如早期長療程持續(xù)的炎癥抑制策略和新的治療藥物和干預(yù)靶點等。但是中國人原研的文獻仍然較少，希望中國的風(fēng)濕病同道在未來SpA精細化和精準(zhǔn)化的研究和治療中占有更高的地位。