痤瘡治療指南

中國痤瘡治療指南解讀何 黎 劉彤云 涂 穎

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院

痤瘡是―種主要發(fā)生于青春期的毛囊皮脂腺單位的慢性炎癥性疾病。2008年《中國痤瘡治療指南》專家組對我國痤瘡的主要治療方法進行了研討，制定了臨床應用指南（該指南發(fā)表于《臨床皮膚科雜志》，2008年第37卷第5期），以指導皮膚科醫(yī)生對痤瘡患者進行規(guī)范化治療，糾正目前可能存在的治療的混亂狀態(tài)，減少不良反應的發(fā)生。作者結合最近的文獻資料對該指南進行了解讀

一、發(fā)病機制

《中國痤瘡治療指南》指出，痤瘡的發(fā)生主要與雄激素水平增高、皮脂分泌過多、毛囊皮脂腺導管的異常角化、細菌[尤其是痤瘡丙酸桿菌（Propionibacterium acne )]感染和炎癥反應等諸多因素密切相關。

 

在痤瘡的發(fā)生過程中，首先在毛囊導管口形成一些肉眼不易察覺的粉刺，即微粉刺，一個微粉刺從形成到突出皮面形成粉刺，需要6～9個月的時間，即使經過治療粉刺得到改善，但微粉刺仍然存在，在此期間，如不注意避免痤瘡誘發(fā)因素，則可導致痤瘡復發(fā)。因此，可以說微粉刺貫穿了痤瘡發(fā)病的始終。

 

痤瘡丙酸桿菌可能通過活化炎癥細胞膜表面的Toll 樣受體而加重炎癥反應；皮脂的合成部分受到過氧化物酶體增生物激活受體的調節(jié)；脂質中的氧化產物可能導致了炎癥介質的產生。Beveride 等研究首先證實痤瘡患者皮損處脂質成分紊亂，鯊烯、蠟脂、三酰甘油含量增高，而游離脂肪酸如亞油酸的水平偏低，從而導致水平含量失衡，破壞了皮膚屏障結構的完整性。同時，由于亞油酸等具有抑制炎癥的作用，其成分的減少進一步加重了痤瘡的炎癥反應。

 

二、治療

(一)強調痤瘡的分級治療和個體化相結合的原則

痤瘡的分級對于臨床選擇合理的治療措施極為重要。中國痤瘡治療指南將痤瘡分為3度4級，該分級體現(xiàn)了痤瘡的嚴重程度和皮損的性質，故痤瘡的治療應根據(jù)其分級選擇相應的治療藥物和手段。應該根據(jù)患者的實際情況靈活掌握，充分體現(xiàn)個體化的治療原則。

 

但無論哪一類型痤瘡，飲食調節(jié)以及使用控油保濕的醫(yī)學護膚品都是重要的輔助治療措施。

 

(二)飲食建議

根據(jù)何黎等關于環(huán)境及遺傳因素對痤瘡發(fā)病影響的研究結果，提出痤瘡患者宜少食高糖高脂肪、酒、辛辣等刺激性食物，多食蔬菜（豆芽、青菜、蓬蒿菜、冬瓜、絲瓜、苦瓜、荸薺）及水果。多食含長纖維的食品，保持大便通暢，對防治痤瘡也有良效。近期Spencer等對飲食與痤瘡的關系作了系統(tǒng)綜述，提出乳制品（尤其是牛奶）可增加患痤瘡的風險，并與痤瘡的嚴重程度有關，因此，少食乳制品也有預防痤瘡發(fā)生的作用。

 

(三)系統(tǒng)的藥物治療

1.異維A酸

自1982年以來，口服異維A酸(13-順式維A酸)一直是治療嚴重痤瘡的標準方法，也是目前治療痤瘡最有效的藥物之一。異維A酸作用于痤瘡發(fā)病的所有病理生理環(huán)節(jié)，治療效果雖顯著，適合于頑固性痤瘡、嚴重的結節(jié)囊腫性痤瘡、瘢痕性痤瘡、聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡和革蘭陰性桿菌毛囊炎以及伴有嚴重心理壓力的痤瘡患者(毀容恐懼癥)但考慮到其不良反應，故盡量不作為輕型痤瘡的首選治療。

 

劑量：口服異維A酸劑量可為0.1～2mg/(kg?d)，但常用劑量為0.5～1.0mg/(kg?d)，療程16～20周，累積劑量達120～150mg/kg。約40％～60％的患者接受一個療程的異維A酸治療可長期緩解。由于人種的差異，中國痤瘡治療指南推薦常用劑量為0.25～0.5mg/(kg?d)，為了減少不良反應，劑量不應超過0.5mg/(kg?d)。最小累積劑量是以60mg/kg為目標，但如果累積劑量達到60mg/kg尚未取得滿意療效時，可以增加到75mg/kg。個體劑量的確定取決于患者的體重、患者的具體情況、其他的合并治療措施、痤瘡的嚴重程度和對治療的反應以及不良反應的嚴重程度。Sardana等分析表明，小劑量異維A酸治療方案更有助于降低皮膚不良反應和提高患者依從性。如果需要給予第二療程，必須在第一療程結束后至少8周開始，因為經驗顯示示痤瘡患者在停止異維A酸系統(tǒng)治療后臨床癥狀仍會繼續(xù)改善。

 

系統(tǒng)使用維A酸前，對患者的輔導和解說是非常重要的。應向患者說明維A酸能引起很多不良反應，特別是致畸胎作用。此外，應注意系統(tǒng)使用維A酸可能誘發(fā)抑郁癥和影響情緒，當然，這方面還需要更多的試驗設計進行驗證。

 

2.系統(tǒng)抗生素治療

口服抗生素是治療痤瘡特別是中、重度痤瘡有效的方法之。除感染引起的炎癥外，免疫和非特異性炎癥反應也參與了痤瘡炎癥性損害的過程。因此，既能抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖又兼顧非特異性抗炎癥作用的抗生素應優(yōu)先考慮使用。

 

近年來研究表明，痤瘡丙酸桿菌耐藥性明顯增多，導致療效下降。引起痤瘡丙酸桿菌耐藥的重要因素包括患者用藥的依從性差、劑量不定、療程不夠、病情反復及外用抗生素。

 

由于抗生素治療痤瘡主要是抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖，而不是非特異性抗炎作用，故防止或減緩痤瘡丙酸桿菌產生耐藥十分重要，這就要求在使用抗生素治療痤瘡時應嚴格選擇適應證以及規(guī)范用藥的劑量和療程。

使用中應遵循以下原則：

①不宜單獨使用抗生素治療痤瘡，特別是避免長期單獨局部外用；

②治療開始時要足量：四環(huán)素每日1.0g，多西環(huán)素和米諾環(huán)素每日≥100mg，紅霉素為1.0g，且一旦有效后不宜減量維持；

③治療后2～3周無效時，應及時停用或更換抗生素，并注意患者的依從性和革蘭陰性桿菌毛囊炎；

④要保證足夠的療程，通常連續(xù)使用6周以上，但不宜超過12周，并避免間斷使用；

⑤痤瘡丙酸桿菌是正常皮膚的寄生菌，治療以有效抑制其繁殖為目的，因此不可一味加大所用抗生素的劑量或延長療程，更不可以作為維持治療甚至預防復發(fā)的措施；

⑥向患者強調用藥依從的重要性和正確的用藥方法；

⑦常用抗生素如大環(huán)內酯類、四環(huán)素或多西環(huán)素等療效不佳時，應考慮到耐藥產生，及時更換抗生素如米諾環(huán)素；

⑧聯(lián)合其他抗生素治療，特別是抗耐藥痤瘡丙酸桿菌等治療，如間斷外用過氧苯甲酰凝膠5～7d，或口服異維A酸，或聯(lián)合光療以抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖，清除耐藥菌，減少耐藥產生。

 

3.痤瘡的激素治療

研究表明，皮脂腺參與粉刺的形成過程；高密度雄激素受體僅存在皮脂腺中，與痤瘡形成密切相關。因此，雄激素被認為是痤瘡發(fā)病中的始動因素之一。因此，提示臨床治療痤瘡患者應考慮抗雄激素治療，特別是女性重度痤瘡患者，其血清雄激素過高，加用抗雄激素治療是必要的，且安全有效。

 

激素療法治療女性痤瘡主要包括雄激素受體阻斷劑和雄激素產生抑制劑。臨床治療中主要是應用復方口服避孕藥如達英-35（Diane-35，含炔雌醇35ug和環(huán)丙孕酮2.0mg），優(yōu)思明（Yasmin,含炔雌醇30ug和屈螺酮3.0mg）等，但循證醫(yī)學的證據(jù)未發(fā)現(xiàn)不同復方口服避孕藥治療痤瘡的療效之間存在差異。

 

重型痤瘡患者還可短期口服糖皮質激素，如潑尼松片10mg每天2～3次，連服5d后改為10mg每天1～2次，連服5d，以減輕炎癥反應。

 

(四)外用藥物治療

1.維A酸類藥物

0.025％～0.1％維A酸(全反式維A酸)霜或凝膠、13-順維A酸凝膠、0.1％阿達帕林凝膠、0.1％他扎羅汀乳膏或凝膠均可選用。開始用藥時皮膚可有輕度刺激反應，如局部潮紅、脫屑，有緊繃或燒灼感，但一般在8～12周緩解。故應從低濃度開始使用。該類藥物常晚上使用，避免光照后增加藥物刺激性，癥狀改善后每周外用1次。全球痤瘡共識會推薦外用維A酸類藥物作為聯(lián)合用藥和維持治療的基礎。

 

2.過氧苯甲酰

可配制成2.5％、5％和10％不同濃度的洗劑、乳劑或凝膠，應從低濃度開始使用。含有5％過氧苯甲酰及3％紅霉素的凝膠可提高療效。在聯(lián)合治療和維持治療中常推薦使用，以用于預防痤瘡丙酸桿菌耐藥性的產生。目前市場上過過氧苯甲酰與維A酸類藥物和(或)抗生素的復合外用制劑已被證實能更有效地治療痤瘡。

 

3.抗生素

包括1％～2%紅霉素、氯霉素或克林霉素(氯潔霉素)等。抗生素可能通過過影響?zhàn)畀彵釛U菌的定植及其繼發(fā)的刺激粉刺形成的炎癥反應機制而發(fā)揮作用。但外用抗生素應盡可能規(guī)范使用，避免長期單一使用外用抗生素治療痤瘡，以防誘導出現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌的耐藥性。

 

(五)物理治療

對于不能耐受藥物治療或不愿接受藥物治療的痤瘡患者，物理治療是最好的選擇。目前常用的物理治療主要有紅藍光療法、強脈沖光(intensive Pulse light,IPL)、激光、光動力療法(photodynamic therapy,PDT)、射頻技術和果酸療法等。了解每種治療方法的差異性，針對不同患者選擇合適的物理治療，是臨床醫(yī)師及患者共同的需要。

 

Smith等回顧所有關于PDT治療痤瘡的文獻，結果表明，PDT治療痤瘡后炎癥性損害可減少25％～88％或癥狀明顯改善，優(yōu)于單獨的光療。但所有研究均顯示，PDT治療可誘發(fā)疼痛、腫脹、紅斑和脫屑，部分患者可出現(xiàn)長期的光敏現(xiàn)象。一項未公開的多中心隨機對照試驗未發(fā)現(xiàn)PDT治療效果優(yōu)于5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid,ALA)加藍光治療或單純的ALA基質。因此，盡管PDT治療痤瘡短期療效優(yōu)于安慰劑治療，但由于其局部不良反應，故不推薦作為痤瘡的一線治療。而且一項對照試驗觀察到，PDT治療痤瘡在減少炎癥性損害方面的短期效果不及1％阿達帕林。

 

有10項隨機對照試驗評價了光和安慰劑治療痤瘡的效果，觀察到綠光、黃光和紅外線對痤瘡的療效與安慰劑相似或稍優(yōu)于安慰劑。3項試驗觀察到藍光或紅藍光療效優(yōu)于安慰劑。總之，如果患者能耐受最初的不良反應，光療和激光治療對于痤瘡患者有一定的短期療效；但還沒有證據(jù)顯示光療和激光治療比局部外用治療具有更好的療效，而且其長期療效仍有待進一步證實。

 

(六)化學剝脫治療

大量文獻報道，果酸活膚術對痤瘡有明顯的治療效果。果酸是從植物中提煉的一組化學結構相似的化合物，常用的是α-羥基酸和β-羥基酸。指南指出，果酸可以干預細胞結合力，以降低角質形成細胞間的黏著性，加速表皮細胞的脫落和更新，還具有保濕、溶解粉刺、減輕色素沉著的作用。推薦臨床使用20％～70％果酸治療以粉刺、炎性丘疹為主的痤瘡，一般2～4周1次，4次為1個療程，但要注意從低濃度20％開始，根據(jù)患者的即刻治療反應及恢復情況相應地逐次增加治療濃度。

 

(七)恢復皮膚屏障

痤瘡外用制劑均有一定的刺激性，往往加重皮膚屏障的破壞，造成皮膚敏感。同時，痤瘡本身也存在皮膚屏障受損。因此，可外用醫(yī)學護膚品輔助治療，以維持和修復皮膚屏障功能及保持皮膚合適的水、油平衡。

 

痤瘡伴皮膚敏感，出現(xiàn)紅斑、干燥、脫屑時，應使用抗敏保濕類醫(yī)學護膚品，局部皮損處使用清痘劑，每日2次。痤瘡皮膚油膩不敏感時主要選用控油保濕類醫(yī)學護膚品，每日2次。痤瘡為光線加劇性皮膚病，因此日常還可選用物理化學性防曬劑，一般選用防曬噴霧或防曬乳。

 

(八)聯(lián)合治療

聯(lián)合治療目前是輕、中度痤瘡的標準療法。全球痤瘡共識提出，以維甲酸類藥物為基礎的聯(lián)合治療是痤瘡的一線治療。聯(lián)合治療比單用抗生素對痤瘡損害的清除更徹底、更快。并建議使用維甲酸類藥物加上局部外用抗生素和(或)過氧苯甲酰，不建議單―使用局部外用抗生素，即使在聯(lián)合使用維甲酸類藥物的基礎上，也應限制局部外用抗生素的療程。

 

同時，還可根據(jù)痤瘡的皮損表現(xiàn)確定如何進行聯(lián)合治療。如皮損以粉刺、丘疹為主，可以藥物聯(lián)合物理治療及果酸活膚治療；如皮損以結節(jié)、囊腫為主，可以藥物聯(lián)合光動力、IPL治療。

 

(九)痤瘡的維持治療

指南強調指出，目前所有針對痤瘡的治療方法僅僅是抑制其發(fā)病過程，而不是治愈痤瘡。同時，由于微粉刺貫穿了痤瘡發(fā)病的始終，因此有必要維持治療。在最初的系統(tǒng)治療完成后，局部使用維A酸是維持治療的主要選擇，療程6～8個月。筆者的臨床實踐也表明，具有控油、保濕、溶解粉刺、抗菌等作用的醫(yī)學護膚品也可作為維持治療的方法之一。

 

三、總結

痤瘡，特別是重型痤瘡，常致瘢痕形成，早期發(fā)現(xiàn)干預治療是預防痤瘡瘢痕的最有效措施。隨著研究的深入，對痤瘡發(fā)病機制和痤瘡遺傳學方面的進一步了解，研發(fā)出重型痤瘡早期診斷試劑盒，或者探索出與痤瘡瘢痕形成有關的危險因素，對于改善痤瘡的預后極具價值。同時，光療、激光和果酸療法等物理治療方案的優(yōu)化和改進將為我們帶來更多的期待。我們期待科學合理的隨機雙盲對照試驗以尋找新的聯(lián)合治療方案和最佳的維持治療方案。