ABN：多發(fā)性硬化疾病修飾治療指南

     1999 年，英國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ABN）發(fā)表了第一版多發(fā)性硬化（MS）疾病修飾治療指南；隨著越來越多的藥物獲得批準(zhǔn)，有必要對(duì)之前的指南進(jìn)行更新。近期，在 Pract Neurol 雜志發(fā)表的 2015 版指南對(duì)使用 MS 疾病修飾治療以及停用 MS 疾病修飾治療均進(jìn)行了詳細(xì)的推薦，有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生治療。

使用疾病修飾療法治療 MS 的推薦：

1. 所有已經(jīng)獲批的 MS 疾病修飾治療藥物——β干擾素、醋酸格拉替雷、芬戈莫得、特立氟安、富馬酸二甲酯、那他珠單抗以及阿侖單抗——均可不同程度地減少復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（MS）患者的復(fù)發(fā)率以及 MRI 病灶。幾乎沒有比較性的研究，因此有關(guān)療效比較的信息通常是推測性的。進(jìn)行這些藥物直接比較性研究需要小心，因?yàn)檫@些藥物的研究是在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的，并且混雜因素各不相同。

然而，我們推薦將這些藥物分為兩大類：中等療效的藥物（平均減少 30%-50% 的復(fù)發(fā)率），包括β干擾素、醋酸格拉替雷、芬戈莫得、特立氟安、富馬酸二甲酯等；以及高療效的藥物（平均減少復(fù)發(fā)率超過 50%），包括那他珠單抗和阿侖單抗。兩類藥物之間副作用不一樣。

2. 米托蒽醌具有很嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且其療效并不優(yōu)于新一代的藥物。因此，在英國其并未獲批用于治療 MS，但有時(shí)候會(huì)在適應(yīng)癥外進(jìn)行使用。

3. 盡管減少復(fù)發(fā)率和 MRI 病灶似乎有利于患者的長期預(yù)后，但自然觀察性研究顯示長期殘疾和復(fù)發(fā)率之間只有很弱的相關(guān)性。有一些研究報(bào)道顯示這些藥物可減少患者 2-3 年的殘疾程度，即使是中等療效的藥物，但有些研究結(jié)果卻不一致。類似地，有些長期研究顯示疾病修飾治療可減少長期殘疾程度，但有些研究卻沒有。沒有長期對(duì)照研究顯示這些研究的長期獲益。

4. 有關(guān)目前的疾病修飾治療是否可顯著延緩與復(fù)發(fā)無關(guān)的疾病殘疾程度（非復(fù)發(fā)性進(jìn)展性 MS）尚沒有共識(shí)。并且在以下兩個(gè)方面的長期疾病修飾治療方面也沒有定論：（1）通過任何機(jī)制減少殘疾程度的加重；（2）預(yù)防或延緩進(jìn)入疾病的繼發(fā)進(jìn)展階段。ABN 呼吁在這些問題上進(jìn)行更多的研究。這意味著，在沒有復(fù)發(fā)的進(jìn)展型 MS 患者中，沒有一種疾病修飾治療是有效的。

5. 尚不明確這些治療是否可以針對(duì)「沒有明顯疾病活動(dòng)性證據(jù)」的患者——不論是臨床上還是影像學(xué)上的。單次的復(fù)發(fā)是否需要立即啟動(dòng)治療升級(jí)也尚不清楚，需要更多的研究。

6. 新發(fā)的 MRI 病灶與臨床復(fù)發(fā)相比，是炎癥性疾病活動(dòng)性的一個(gè)更加敏感的指標(biāo)，與臨床復(fù)發(fā)相比，擁有高達(dá) 10 倍多的發(fā)生率。因此，MRI 活動(dòng)性被納入 MS 分類、診斷和治療中。例如，既往被認(rèn)為是「臨床孤立綜合征」的患者如果出現(xiàn)空間和時(shí)間分布的 MRI 病灶，在 2010 年 McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)之下可被診斷為 MS。近期，歐洲藥監(jiān)局明確指出 MS 可被分為影像學(xué)「活動(dòng)性」或臨床「活動(dòng)性」兩大類。

7. 在 12 個(gè)月的間期內(nèi)評(píng)估 MRI 活動(dòng)性以及臨床復(fù)發(fā)活動(dòng)性取得了重大進(jìn)展，比如修訂的 Rio 標(biāo)準(zhǔn)，可根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)治療決策；ABN 鼓勵(lì)進(jìn)行更多的研究。同時(shí)，根據(jù) 2014 年 NICE 發(fā)布的 MS 臨床治療指南，推薦在每年的患者評(píng)估中納入 MRI 掃描，以更好地監(jiān)測藥物的療效和安全性；這一評(píng)估需要由 MS ?？漆t(yī)生來進(jìn)行，并決定是否需要 MRI 掃描。

8. 有許多相對(duì)長期的復(fù)發(fā)緩解型 MS 患者，已服用過β干擾素或醋酸格拉替雷數(shù)年，疾病相對(duì)穩(wěn)定。尚不明確這些患者進(jìn)行 MRI 監(jiān)測是否可以獲益。

9. 早期（在形成固定殘疾或繼發(fā)進(jìn)展之前）給予免疫治療對(duì)于活躍的復(fù)發(fā)緩解型 MS 患者尤其有用。例如，一項(xiàng)研究顯示在病程少于 2 年，擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分 2.0 分，每年復(fù)發(fā) ≥ 2 次的患者中可有顯著獲益。

genefish.cn 專科醫(yī)生可采用「升級(jí)」策略或「誘導(dǎo)」策略來治療 MS?！干?jí)」策略是指起始治療藥物采用能控制病情但毒性最低的藥物，如果疾病活動(dòng)性繼續(xù)進(jìn)展，再采用更強(qiáng)效的藥物。「誘導(dǎo)」策略是指疾病早期就給予患者一個(gè)強(qiáng)效但有顯著副作用的效果，比如在那他珠單抗研究中。需要長期研究比較這些治療策略的獲益或風(fēng)險(xiǎn)。

11. 隨著新的治療方法的出現(xiàn)，醫(yī)生和患者之間需要取得雙方的統(tǒng)一，如果有需要招募患者的臨床研究，需要提供給患者參與這些研究的機(jī)會(huì)。

12. 英國的醫(yī)療系統(tǒng)與行政系統(tǒng)是分開的，因此可以給出同時(shí)符合所有相關(guān)藥物機(jī)構(gòu)政策的治療推薦。因此，本指南的推薦也是基于每一種治療藥物的臨床實(shí)踐以及獲批的適應(yīng)癥。

哪些情況下醫(yī)生應(yīng)該考慮停止疾病修飾治療？

1. 任何一種藥物出現(xiàn)特異性的嚴(yán)重的不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)考慮撤藥，并給予其他的治療。

2. 出現(xiàn)非復(fù)發(fā)性繼發(fā)性 MS 時(shí)。

3. 妊娠期。

在懷孕時(shí)，應(yīng)該停止疾病修飾治療。在計(jì)劃懷孕時(shí)，患者應(yīng)該被告知某些疾病修飾治療藥物早期胎兒暴露的風(fēng)險(xiǎn)。我們推薦女性患者在打算懷孕時(shí)就停止疾病修飾治療藥物，除非是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生認(rèn)為患者臨床病情需要治療。考慮到產(chǎn)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加，在分娩后需要早期啟動(dòng)治療，取決于是否進(jìn)行母乳喂養(yǎng)。