狼瘡性腎炎用藥注意

狼瘡性腎炎的治療應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、活動情況、病理類型以及對藥物的治療反應(yīng)等制定合適的治療目標(biāo)，合理選用治療藥物。一、合理使用治療藥物

（一）基礎(chǔ)治療

1、類固醇激素的合理使用

狼瘡性腎炎使用類固醇激素的治療原則為：足量，慢減，長期維持。 

足量，1mg/kg/d，40mg以上都算足量，一般最大劑量為60mg。劑量過大副作用增加，但療效并不突出，一般服用12周。

慢減，每2-3周減量1/10。具體來說，可以每3周左右，也可以每2周或每4周，減量5mg，具體根據(jù)患者是否反復(fù)發(fā)作而定；20mg以下以同樣的時間間隔，減2.5mg。 

長期維持，維持一般是20mg隔日頓服或每日10mg；維持服用3～5年或更久。20mg隔日或每日10mg，基本是腎上腺皮質(zhì)醇生理量，副作用很小，而對于臨床病人有效。

2、細(xì)胞毒藥物的合理使用 

環(huán)磷酰胺：每日100mg口服，或隔日200mg靜脈注射，當(dāng)累積量達(dá)6～8g或者8～12g時停藥。

3、嗎替麥考酚酯的合理使用

足量開始：1.5g/d (范圍1.0～2.0g/d）分兩次空腹口服，共6個月； 逐漸減量：每6個月減0.5g/d； 小量維持：以0.75～1.0g/d維持半年以上。

國外在90年代初將嗎替麥考酚酯用于腎移植病人，劑量為3g。我國1997開始使用。腎科使用劑量一般為1.5g：病變重、體重較大者可服用2g；病變輕，體重較輕者服用1g。必須空腹服用，否則生物利用度可以減少一半左右。一般需要服用6月左右。然后每6個月減量0.5g，維持量0.75～1g/d。臨床使用嗎替麥考酚酯時需注意：第一，不可突然停藥，停藥過猛會出現(xiàn)反跳；第二，維持量不能太小。筆者認(rèn)為原發(fā)性腎病綜合征使用嗎替麥考酚酯維持量可以為0.5～0.7g，狼瘡性腎炎患者維持量必須0.75～1g。

4、環(huán)孢素A的合理使用

環(huán)孢素A起始量一定要小，以4～5mg/kg/d為宜；分兩次口服，一定要監(jiān)測谷值，維持血液濃度谷值于100～200ng/ml；服3個月后逐漸減量，再服3～6個月停藥。

環(huán)孢素A有一定的副作用，如肝腎毒性及高血壓等。它有兩種腎毒性，一個是急性腎衰，是一些小動脈和入球小動脈都收縮的結(jié)果。減少起始劑量，同時服用雙氫吡啶鈣通道阻滯劑能預(yù)防急性腎毒性發(fā)生。另一個腎臟毒性為慢性腎間質(zhì)纖維化，為不可逆損害，服藥過程中，一定要監(jiān)測血清肌酐，一旦發(fā)現(xiàn)血清肌酐無其他任何原因而致超過基礎(chǔ)值30%時應(yīng)減少藥量。

臨床使用注意事項：第一，整個療程1年左右，不可服用太久；第二，不可突然停藥；第三，因為環(huán)孢素A可引發(fā)兩種腎衰，在臨床上，無論是原發(fā)腎臟疾病還是繼發(fā)腎臟疾病，無論患者情況如何，患者肌酐達(dá)到200μｍｏｌ/L為用藥禁忌。

（二）強(qiáng)化治療

1、甲基強(qiáng)地松沖擊治療的合理使用

甲基強(qiáng)地松沖擊療法，不但強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格掌握甲強(qiáng)龍沖擊療法的適應(yīng)證不要過度治療，而且現(xiàn)在用法越為謹(jǐn)慎。常以0.5～1.0g溶于200ml葡萄糖液中靜脈點滴，每日或隔日1次，3次為1療程；必要時須停藥3～7日后方可進(jìn)行下一療程，最多可用3療程。劑量越小，療程越短為佳，因為它可引起感染、消化道出血、高血壓及心衰等并發(fā)癥。

2、環(huán)磷酰胺沖擊療法的合理使用

環(huán)磷酰胺沖擊治療有多種用法。簡化環(huán)磷酰胺沖擊療法，成人不按每公斤體重體表面積計算用藥量，直接以1g溶于200ml葡萄糖液中靜脈點滴，每月1次，共6次，然后改為每3個月1次，再6次，共12次。 6次沖擊治療后加上激素，病情肯定得到緩解；后每3個月1次為鞏固療效，維持緩解。

臨床使用注意事項：一，使用過程中需要監(jiān)測白細(xì)胞7天以上，沖擊療法對白細(xì)胞下降的高峰為7天左右，所以應(yīng)監(jiān)測追蹤白細(xì)胞7天以上，警惕發(fā)生骨髓抑制，尤其是腎功能不好的患者。第二，一定要注意特異的體質(zhì)，臨床上有患者沖擊治療16天后開始白細(xì)胞下降，出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。臨床上可先用一次小劑量(0.4g)探路, 無明顯毒副作用后再使用足劑量，以免發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制。

3、強(qiáng)化血漿置換的合理使用

用正常人血漿或血漿制品，每日或隔日置換病人血漿2～4升，直至病情改善。一般10次左右，狼瘡癥狀改善。

使用注意事項：第一、每次置換量必須是2升到4升，否則不能稱為強(qiáng)化血漿置換。但因為血源寶貴，臨床很少用4升，一般2升足矣。第二、必須每日或隔日置換一次。

雙膜血漿置換是強(qiáng)化血漿置換的發(fā)展方法。第一個濾膜是將血漿濾過，并將濾過血漿儲備將來回輸；第二個膜將分離出來的血漿再濾過，此膜濾眼較前者小，只容許白蛋白濾過，抗原、抗體及免疫復(fù)合物等如補(bǔ)體C3大分子物質(zhì)則無法通過，將以白蛋白為主的血漿與細(xì)胞一起回輸。雙膜血漿置換節(jié)省血源，同時避免了異體輸血的副作用。

最先進(jìn)的血漿置換為免疫吸附。主要是利用從葡萄球菌中提煉出來的蛋白A。蛋白A對免疫球蛋白的FC段有很強(qiáng)的吸附作用。免疫復(fù)合物跟抗原接近，所以免疫球蛋白和形成的免疫復(fù)合物全部無法濾過，將以白蛋白為主的濾過液回輸。這種免疫吸附價格非常昂貴，所以臨床使用不是很多。

國際上還有細(xì)胞置換技術(shù)，可以祛除血液中一些致病淋巴細(xì)胞。目前國內(nèi)還沒有這種技術(shù)。

（三）大劑量IgG沖擊治療

靜脈注射正常人IgG 400mg/kg/次，每日1次，5日為一療程。根據(jù)患者病情及經(jīng)濟(jì)情況，1月后可重復(fù)使用。 

上述治療方法都有其副作用，臨床醫(yī)生一定要熟知各種藥物及治療方法的副作用，密切進(jìn)行觀測，并采取預(yù)防措施。不要在過度治療和不恰當(dāng)治療當(dāng)中，導(dǎo)致患者的死亡。

二、狼瘡性腎炎的用藥指征

常用治療措施

（一）基礎(chǔ)治療

所謂基礎(chǔ)治療即診斷一旦確立，即開始使用的治療措施。以前單純使用激素進(jìn)行基礎(chǔ)治療；80年代后主張在應(yīng)用激素的基礎(chǔ)上，同時加用其他免疫制劑。可選用類固醇激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，或者是激素加硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯或環(huán)孢素A等。來氟米特及他克莫司等免疫新藥制劑，臨床也有應(yīng)用于治療狼瘡性腎炎的報道，但其法定適應(yīng)證尚未包括狼瘡和腎臟疾病。

（二）強(qiáng)化治療

某些重癥的病人需要強(qiáng)化治療。甲強(qiáng)龍沖擊、環(huán)磷酰胺沖擊、血漿置換，血漿吸附這類的治療都屬于強(qiáng)化治療的范疇。

（三）其它治療

必要時可考慮應(yīng)用大劑量IgG靜脈注射或抗CD4單克隆抗體靜脈注射，以糾正狼瘡性腎炎免疫異常。

狼瘡性腎炎的用藥指征

目前狼瘡性腎炎治療手段繁多，但如何合理治療仍是當(dāng)前重要課題。治療時應(yīng)正確掌握狼瘡性腎炎的用藥指征。

（一）基礎(chǔ)治療適應(yīng)證

1、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤

激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用最多的基礎(chǔ)治療。環(huán)磷酰胺70年代開始使用，是現(xiàn)在應(yīng)用最多的細(xì)胞毒類藥物。風(fēng)濕病應(yīng)用環(huán)磷酰胺劑量較大，但西方國家認(rèn)為，不需要應(yīng)用太大的環(huán)磷酰胺到一定的累計量，如腎科?？刂圃?g～12g之間；然后可以應(yīng)用硫唑嘌呤維持緩解、鞏固療效。所以激素聯(lián)合硫唑嘌呤可以作為控制活動的一種治療。

2、激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯

激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯的治療適應(yīng)證為狼瘡活動合并腎臟活動性病變。1997年西方國家開始使用它治療狼瘡性和非狼瘡性腎臟病變，當(dāng)時僅限于V型及Ⅲ型狼瘡性腎炎，后來將其用于治療Ⅴ Ⅳ型及Ⅴ Ⅲ型狼瘡性腎炎活動病變，均取得了很好的療效。南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎科在國內(nèi)最早使用嗎替麥考酚酯治療狼瘡，后來他們總結(jié)經(jīng)驗，認(rèn)為激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯尤其適用治療狼瘡性腎炎合并血管炎，目前已經(jīng)得到腎臟病專家的共識，并記入紀(jì)要。

3、激素聯(lián)合環(huán)孢素A

激素聯(lián)合環(huán)孢素A的治療適應(yīng)證是狼瘡活動合并狼瘡骨髓抑制（需骨髓穿刺檢查證實）的患者。

因為環(huán)孢素A無骨髓抑制作用，激素聯(lián)合環(huán)孢素A尤其適用于治療狼瘡伴有骨髓抑制者。環(huán)磷酰胺有很強(qiáng)的骨髓抑制作用，硫唑嘌呤對中國人有殺傷白細(xì)胞的副作用，嗎替麥考酚酯雖然對于淋巴系統(tǒng)外體細(xì)胞作用很小，但是臨床上偶見其引發(fā)頑固性貧血、白細(xì)胞下降，只有環(huán)孢素A類藥未發(fā)現(xiàn)骨髓抑制作用。

從理論上講，有些不能使用細(xì)胞毒性藥物的患者，可以將環(huán)孢素A作為二線用藥。但是其最佳適應(yīng)證是狼瘡活動合并骨髓抑制。

（二）強(qiáng)化治療適應(yīng)癥

1、甲基強(qiáng)地松沖擊治療適應(yīng)證

甲基強(qiáng)地松沖擊療法主要用于治療狼瘡性腎炎伴有其他系統(tǒng)病變的患者，包括狼瘡腦、狼瘡性腎炎腎功能急劇壞轉(zhuǎn)、血小板明顯減少有出血傾向及心肌受累致心律紊亂或重度心衰患者。①狼瘡腦：有的是輕微的頭痛頭暈，有的是情緒和一些定向力的改變。如果狼瘡患者出現(xiàn)情緒改變和/或定向力改變，或者輕度頭痛頭暈，應(yīng)高度警惕狼瘡腦。②狼瘡性腎炎腎功能急劇壞轉(zhuǎn)：狼瘡性腎炎腎功能急劇壞轉(zhuǎn)絕大多數(shù)為Ⅳ型狼瘡性腎炎，有時也可是Ⅴ Ⅳ型，Ⅲ型狼瘡性腎炎比較少。其病理表現(xiàn)不一定都有新月體，其他活動指標(biāo)也可能導(dǎo)致功能急劇壞轉(zhuǎn)，出現(xiàn)毛細(xì)血管外新月體代表腎功能急劇壞轉(zhuǎn)最為嚴(yán)重。新月體腎炎指50%以上的腎小球都有大新月體，分為原發(fā)新月體腎炎和繼發(fā)新月體腎炎，后者包括狼瘡性新月體腎炎。狼瘡性新月體腎炎仍然應(yīng)積極治療。臨床上有相當(dāng)一部分患者經(jīng)治療后緩解，甚至不需要透析。③血小板明顯減少有出血傾向。④心臟功能不全，心肌受損，心率紊亂，嚴(yán)重心力衰竭患者。 甲基強(qiáng)地松沖擊療法應(yīng)嚴(yán)格控制于這4類適應(yīng)證，不可一發(fā)現(xiàn)狼瘡活動就使用甲基強(qiáng)地松沖擊治療。沖擊治療肯定能很好的頓挫狼瘡活動，但過度治療容易引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥。臨床上死亡于狼瘡過度治療的病例越來越多。

2、環(huán)磷酰胺沖擊治療適應(yīng)證

環(huán)磷酰胺沖擊，較肯定的適應(yīng)證是狼瘡性腎炎腎間質(zhì)炎癥嚴(yán)重者，病理分型為Ⅳ型。

以前認(rèn)為一般腎小球腎炎，腎小球病變決定預(yù)后。十幾年前，病理臨床總結(jié)得出結(jié)論：對于廣義腎小球疾病，更能決定其遠(yuǎn)期預(yù)后的是腎間質(zhì)炎癥和纖維化，而非腎小球病變。

狼瘡性腎炎的間質(zhì)病變同樣應(yīng)該受到注意。狼瘡性腎炎的間質(zhì)病變，與原發(fā)性腎小球腎炎的間質(zhì)病變不同。原發(fā)性腎小球疾病的腎間質(zhì)病變，往往繼發(fā)于腎小球病變及血運(yùn)等因素；而狼瘡性腎炎，同一免疫機(jī)理既導(dǎo)致了腎小球病變，也同時導(dǎo)致腎間質(zhì)病變，而并非腎間質(zhì)病變繼發(fā)于腎小球病變。因此狼瘡性腎炎的治療應(yīng)同時積極控制腎間質(zhì)病變。

環(huán)磷酰胺沖擊治療還有一個倍受爭議的適應(yīng)證是頓挫重癥狼瘡活動。國內(nèi)有報道使用環(huán)磷酰胺沖擊治療頓挫重癥狼瘡活動，療效顯著。筆者認(rèn)為頓挫治療還是選用甲強(qiáng)龍沖擊治療為佳，必要可以行血漿置換。 

環(huán)磷酰胺沖擊治療也應(yīng)控制適應(yīng)證，不可濫用。