卵巢早衰治療

（一）生活方式的調(diào)整有許多可改變的高危因素可能增加年輕POI患者的骨折和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括吸煙、缺乏鍛煉、缺乏維生素D和鈣、飲酒、低體質(zhì)量。對(duì)于沒(méi)有骨折風(fēng)險(xiǎn)的POI患者，這些因素也會(huì)導(dǎo)致其骨密度降低。因此，平衡膳食、維生素D和鈣的充分?jǐn)z入、負(fù)重鍛煉、維持適宜的體質(zhì)量、戒煙是重要的干預(yù)措施[2]。

（二）HRT

POI患者行HRT的目的不僅是為了緩解低雌激素相關(guān)的癥狀，還需考慮對(duì)心血管疾病和骨骼的有益作用。目前的證據(jù)提示，POI患者行HRT可能對(duì)心血管疾病和骨質(zhì)疏松起到一級(jí)預(yù)防的作用。POI患者行HRT獲益更多，風(fēng)險(xiǎn)更小。只要沒(méi)有禁忌證，POI患者應(yīng)給予HRT。由于診斷POI之后仍有5%的妊娠率[11]，在POI早期有避孕需求者可以考慮短期應(yīng)用復(fù)方口服避孕藥（COC），但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。HRT與COC相比，對(duì)骨骼及代謝更有利。

genefish.cn的總體原則：

診斷和治療原則以及禁忌證和慎用情況參考《絕經(jīng)期管理與激素補(bǔ)充治療臨床應(yīng)用指南（2012版）》[12]，其提供了評(píng)估和治療的框架。針對(duì)POI，還應(yīng)遵循以下原則：

（1）由于POI對(duì)健康的危害遠(yuǎn)高于自然絕經(jīng)，且POI的類絕經(jīng)癥狀相對(duì)較輕，因此，一旦明確有雌激素缺乏的問(wèn)題，在無(wú)禁忌證并兼顧慎用情況的基礎(chǔ)上，即可開(kāi)始HRT，POI 本身即可視為適應(yīng)證。在自然絕經(jīng)年齡（50歲左右）前行HRT不增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

（2）POI 患者的HRT 應(yīng)按照相應(yīng)原則持續(xù)進(jìn)行，并應(yīng)持續(xù)治療至自然絕經(jīng)的平均年齡，之后可參考絕經(jīng)后HRT方案繼續(xù)進(jìn)行。

（3）與正常年齡絕經(jīng)的女性相比，POI患者行HRT需要更大劑量的雌激素。推薦的雌激素劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100 μg/d。有子宮的女性雌激素治療時(shí)應(yīng)添加孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜。在50歲前，有子宮的女性推薦雌孕激素序貫療法，以產(chǎn)生周期性的月經(jīng)樣出血。

（4）治療期間需每年常規(guī)隨診，以了解患者用藥的依從性、滿意度、副反應(yīng)以及可能需要改變方案、劑量的需求。POI患者需要HRT的時(shí)間更長(zhǎng)，建議選用天然或接近天然的雌激素及孕激素，以減少對(duì)乳腺、代謝及心血管等方面的不利影響。

2. 常用的HRT藥物：

（1）雌激素：①口服途徑：17β-雌二醇、戊酸雌二醇、結(jié)合雌激素等天然雌激素。②經(jīng)皮途徑：半水合雌二醇貼、雌二醇凝膠。③經(jīng)陰道途徑：雌三醇乳膏、結(jié)合雌激素軟膏、普羅雌烯陰道膠囊或乳膏、氯喹那多-普羅雌烯陰道片。

（2）孕激素：天然孕激素包括微?；S體酮膠丸和膠囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17α-羥孕酮衍生物和19-去甲睪酮衍生物，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。初步研究提示，HRT時(shí)應(yīng)用天然孕激素或地屈孕酮與其他合成孕激素相比，可能具有較低的乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

genefish.cn的具體方案：

（1）單純雌激素治療：適用于已切除子宮的POI患者。推薦劑量是：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100 μg/d，連續(xù)應(yīng)用。具體劑量還需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。

（2）雌孕激素序貫治療：適用于有完整子宮、仍希望有月經(jīng)樣出血的POI患者。這種用藥方式是模擬生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每周期加用孕激素10～14 d。按雌激素的應(yīng)用時(shí)間又分為

周期序貫和連續(xù)序貫，前者每周期停用雌激素2～7 d，后者連續(xù)應(yīng)用雌激素。雌激素推薦：17β-雌二醇2 mg/d、結(jié)合雌激素1.25 mg/d或經(jīng)皮雌二醇75～100 μg/d（應(yīng)根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化調(diào)整）。孕激素多采用：地屈孕酮10 mg/d、微?；S體酮膠丸100～300 mg/d或醋酸甲羥孕酮4～6 mg/d。也可采用復(fù)方制劑，連續(xù)序貫方案可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮(2/10)片（每盒28片，前14片每片含2 mg 17β-雌二醇，后14片每片含2 mg 17β-雌二醇 10 mg地屈孕酮），按序每日1片，用完1盒后直接開(kāi)始下一盒，中間不停藥。周期序貫方案可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合包裝（每盒21 片，前11 片每片含2 mg 戊酸雌二醇，后10 片每片含2 mg 戊酸雌二醇 1 mg 醋酸環(huán)丙孕酮），按序每日1片，用完1盒后停藥7 d再開(kāi)始服用下一盒。由于序貫治療方案相對(duì)復(fù)雜，復(fù)方制劑的依從性明顯好于單藥的配伍，更鼓勵(lì)采用復(fù)方制劑。

（3）雌孕激素連續(xù)聯(lián)合用藥：由于POI患者通常較年輕，且需要的雌激素量高于絕經(jīng)后女性，易發(fā)生突破性出血，一般不采用雌孕激素連續(xù)聯(lián)合方案進(jìn)行HRT。

（4）陰道局部雌激素的應(yīng)用：僅為改善泌尿生殖道萎縮癥狀時(shí)，以及對(duì)腫瘤手術(shù)、盆腔放療、化療及其他一些局部治療后引起的癥狀性陰道萎縮和陰道狹窄者，推薦陰道局部用藥。若全身用藥后陰道局部仍有癥狀，也可以在全身用藥時(shí)輔助陰道局部用藥。用藥方法：陰道用藥，每日1次，連續(xù)使用2周癥狀緩解后，改為每周用藥2～3次。陰道局部應(yīng)用雌激素通常不需要加用孕激素。但尚無(wú)資料提示上述各種藥物長(zhǎng)期（>1年）局部應(yīng)用的全身安全性。長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用者應(yīng)監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜的情況。

（三）POI患者的青春期誘導(dǎo)

當(dāng)POI發(fā)生在青春期之前時(shí)（如特納綜合征），患者將自始至終沒(méi)有內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，從童年、青春期直至成年期，持續(xù)治療是必須的。如能早期發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性閉經(jīng)進(jìn)行雌激素補(bǔ)充治療以誘導(dǎo)青春期是重要的。因大劑量雌激素可加速骨骼成熟，當(dāng)骨齡片顯示身高尚有增長(zhǎng)空間時(shí)，應(yīng)結(jié)合患者的意愿，從小劑量開(kāi)始進(jìn)行雌激素補(bǔ)充。同時(shí)，應(yīng)與兒科醫(yī)師合作，必要時(shí)給予生長(zhǎng)激素治療，以改善患者的終身高[12-13]。當(dāng)患者無(wú)第二性征發(fā)育時(shí)，建議從12～13歲開(kāi)始補(bǔ)充雌激素[2,14]。一般認(rèn)為，起始劑量可為成人劑量的1/4～1/8，模擬正常青春期發(fā)育過(guò)程，可單用雌激素，同時(shí)可聯(lián)合使用生長(zhǎng)激素，促進(jìn)身高增長(zhǎng)，如17β-雌二醇，經(jīng)皮給藥6.25 μg/d，或者口服微粉化雌二醇0.25 mg/d；根據(jù)骨齡和身高的變化，在2至4年內(nèi)逐漸增加雌激素用量，直至15或16歲開(kāi)始雌孕激素序貫治療以誘導(dǎo)月經(jīng)。結(jié)合雌激素制劑和口服避孕藥因其部分成分不在人體內(nèi)天然存在，不適合兒童使用。治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)骨齡和身高的變化，對(duì)于骨骺一直未愈合的患者，在達(dá)到理想身高后，應(yīng)增加雌激素劑量，防止身高過(guò)高。

（四）POI患者的生育問(wèn)題

POI患者并非一定不能生育，尤其是在POI診斷后的早期，約5%的POI患者可能自然妊娠，但大多數(shù)希望妊娠的患者需尋求輔助生殖治療。隨著生殖內(nèi)分泌學(xué)科的發(fā)展，促排卵技術(shù)廣泛應(yīng)用，許多臨床醫(yī)師嘗試采用各種促排卵方案誘發(fā)POI患者排卵，但尚無(wú)確切的證據(jù)表明其效果[15]。在HRT的基礎(chǔ)上進(jìn)行贈(zèng)卵體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POI的適應(yīng)證，妊娠成功率與常規(guī)IVF-ET者近似。對(duì)于年輕惡性腫瘤患者，可考慮在進(jìn)行放療、化療前冷凍卵母細(xì)胞、卵巢組織或胚胎以保存其生育能力。有POI家族史的女性在目前還沒(méi)有可靠的檢查能預(yù)測(cè)卵巢功能的狀況下，也可考慮冷凍卵母細(xì)胞或胚胎以解決今后的生育問(wèn)題。應(yīng)告知POI患者自然受孕的概率較小，但POI患者無(wú)生育要求時(shí)仍需避孕。

（五）其他治療

部分POI患者由于各種腫瘤而進(jìn)行的治療，可導(dǎo)致卵巢功能衰竭，對(duì)于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的女性，可選擇其他非激素制劑來(lái)治療絕經(jīng)相關(guān)癥狀。

1. 植物類藥物：主要包括黑升麻異丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物。國(guó)內(nèi)外研究表明，此類藥物對(duì)于絕經(jīng)相關(guān)癥狀的緩解安全有效。常用方法為每日2次，每次1片。

2. 中醫(yī)藥：目前，臨床應(yīng)用較多的中成藥，在緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀方面有一定的效果[16]。其他的中醫(yī)治療還包括按摩理療、藥膳、針灸及耳穴貼壓等，也可能起到輔助治療的作用。

3. 選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、可樂(lè)定、加巴噴丁等輔助和替代藥物：現(xiàn)有的資料表明，這些治療對(duì)緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀有一定的效果，但其效果和副作用與HRT不同，現(xiàn)階段尚不能作為HRT的替代方案。因此，對(duì)于長(zhǎng)期使用上述治療的安全性和療效有待進(jìn)一步研究。

4. 治療骨質(zhì)疏松的藥物：包括雙膦酸鹽類阿倫膦酸鈉、依替膦酸二鈉（其他名稱：羥乙二膦酸鈉）和利塞膦酸鈉，以及選擇性ER調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬和甲狀旁腺激素肽均能減少患有骨質(zhì)疏松婦女椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)。