百草枯中毒的診治

2015-05-31 重癥醫(yī)學(xué)

轉(zhuǎn)載自醫(yī)脈通

                                                                    百草枯中毒是當(dāng)前嚴(yán)重影響我國(guó)人民群眾身體健康的中毒性疾病，目前尚無特效解毒藥，具有很高的病死率。近年來關(guān)于百草枯中毒的基礎(chǔ)與臨床研究國(guó)內(nèi)外已經(jīng)取得了部分進(jìn)展，但是對(duì)于中、重度百草枯中毒的救治仍然沒有形成突破。山東大學(xué)齊魯醫(yī)院在百草枯中毒救治“齊魯方案”( QiluScheme) 的基礎(chǔ)上，深入研究最新臨床證據(jù)，廣泛征求國(guó)內(nèi)知名專家的意見，參考專家組編寫的全國(guó)統(tǒng)編教材《急診醫(yī)學(xué)》《預(yù)防醫(yī)學(xué)》“百草枯中毒”有關(guān)章節(jié)及國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》( GBZ246—2013) ，提出百草枯中毒診斷與治療“泰山專家共識(shí)”( 簡(jiǎn)稱“泰山共識(shí)”) 征求意見稿。2013年11月1～3日，第三屆全國(guó)百草枯農(nóng)藥中毒學(xué)術(shù)會(huì)議在山東省濟(jì)南市召開，百草枯中毒診斷與治療“泰山專家共識(shí)”征求意見稿經(jīng)修訂后獲大會(huì)通過。

1 概念

急性百草枯中毒(acute paraquat poisoning)是指短時(shí)間接觸較大劑量或高濃度百草枯后出現(xiàn)的以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷的全身中毒性疾病，口服中毒患者多伴有消化道損傷，重癥患者多死于呼吸衰竭或多臟器功能衰竭。

20 世紀(jì)50 年代末，百草枯的除草作用首次被發(fā)現(xiàn)，1962年市場(chǎng)上開始出現(xiàn)百草枯產(chǎn)品。由于百草枯中毒沒有特效解毒劑，所以病死率很高?？诜詺⑹俏覈?guó)百草枯中毒的主要原因。臨床也有誤食被百草枯污染的蔬菜導(dǎo)致中毒的病例，兒童百草枯中毒主要是將百草枯藥液當(dāng)做飲料誤服所致，職業(yè)活動(dòng)中的百草枯中毒主要是百草枯藥液經(jīng)皮膚黏膜接觸吸收所致。

2 毒理學(xué)特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

百草枯為聯(lián)吡啶類化合物，分子式C12H14N2C12，大鼠經(jīng)口LD50為100 mg /kg，盡管在毒理學(xué)分類上被列為中等毒性毒物，但由于具有很高的病死率，臨床上應(yīng)列為劇毒毒物。肺是百草枯中毒損傷的主要靶器官之一，它同時(shí)會(huì)造成嚴(yán)重的肝腎損害。百草枯中毒晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)纖維化，稱為“百草枯肺”，是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS) 的一種變異形式。百草枯在體內(nèi)很少降解，常以原形隨糞、尿排出，少量經(jīng)乳汁排出。目前關(guān)于其機(jī)制的研究主要有以下幾個(gè)方面:

（1）百草枯對(duì)機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)的毒性作用，百草枯毒性的主要分子機(jī)制是對(duì)機(jī)體氧化-還原系統(tǒng)的破壞和細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

（2）百草枯引起的細(xì)胞因子變化，細(xì)胞因子在百草枯中毒大鼠急性肺損傷致肺纖維化中可能起關(guān)鍵的作用。

（3） 百草枯引起的基因表達(dá)變化，基因表達(dá)改變可能會(huì)成為以后百草枯中毒肺損傷的研究方向之一。

（4）百草枯肺損傷可能與聯(lián)吡啶陽離子產(chǎn)生胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。

（5）內(nèi)皮素可能與百草枯中毒導(dǎo)致的多器官功能衰竭有關(guān)，可作為評(píng)價(jià)多器官功能衰竭程度的臨床指標(biāo)之一。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 潛伏期

根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天?？诜看笳呒纯坛霈F(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。根據(jù)接觸途徑和劑量不同，潛伏期可從數(shù)分鐘到數(shù)天?？诜看笳呒纯坛霈F(xiàn)惡心、嘔吐癥狀。

3.2 呼吸系統(tǒng)

肺為主要靶器官，呼吸系統(tǒng)損害的表現(xiàn)最為突出，主要有胸悶、氣短、低氧血癥、進(jìn)行性呼吸困難，嚴(yán)重者1～3d內(nèi)可迅速出現(xiàn)肺水腫及肺炎表現(xiàn)，可因ARDS、MODS致死。7d后存活患者其病情變化以進(jìn)行性肺滲出性炎性病變和纖維化形成、呼吸衰竭為主，21d后肺纖維化進(jìn)展減慢，但仍有不少患者3周后死于肺纖維化引起的呼吸衰竭。有些患者早期可無明顯癥狀或僅有其他臟器損害表現(xiàn)，在數(shù)日后可迅速出現(xiàn)遲發(fā)性肺水腫及炎癥表現(xiàn)，往往預(yù)后不良。

3.3 消化系統(tǒng)損害

胃腸道及肝膽為主要靶器官，主要表現(xiàn)為口咽部及食管灼傷，惡心、嘔吐、腹痛，甚至出現(xiàn)嘔血、便血，個(gè)別患者出現(xiàn)食管黏膜表層剝脫癥。肝損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高及黃疸等。

3.4 泌尿系統(tǒng)損害

腎臟為主要靶器官，腎功損害早于肺損害，中毒數(shù)小時(shí)后即可出現(xiàn)蛋白尿及血肌酐和尿素氮升高，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性腎衰竭，但無尿者并不多見。

3.5 免疫系統(tǒng)

免疫器官可能為主要靶器官，突出表現(xiàn)為局部臟器及全身炎癥反應(yīng)。

3.6 循環(huán)系統(tǒng)損害

心臟為靶器官，主要表現(xiàn)胸悶、心悸，心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等。

3.7 神經(jīng)系統(tǒng)損害

多見于嚴(yán)重中毒患者，腦為靶器官，重癥患者表現(xiàn)為意識(shí)障礙。

3.8 血液系統(tǒng)損害

骨髓為非靶器官，中毒早期即可出現(xiàn)白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高。血小板減少可能與血液凈化有關(guān)，個(gè)別病人可出現(xiàn)急性造血功能停滯。

3.9 內(nèi)分泌系統(tǒng)

甲狀腺可能為非靶器官，但部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。

3.10 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)

骨骼及肌肉為非靶器官個(gè)別患者隨診出現(xiàn)遠(yuǎn)期股骨頭壞死，可能與激素的使用有關(guān)。

3.11 局部表現(xiàn)

皮膚污染可引起接觸性皮炎，甚至出現(xiàn)灼傷性損害，有不少經(jīng)皮膚接觸吸收后引起肺纖維化改變甚至致死的病例報(bào)告。眼污染百草枯后可出現(xiàn)刺激癥狀及結(jié)膜或角膜灼傷。

4 輔助檢查

4.1 常規(guī)檢查

血常規(guī)檢查可以出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，早期尿常規(guī)檢查即可有尿蛋白陽性。肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷丙?；D(zhuǎn)肽酶可升高，總膽紅素、直接膽紅素和間接膽紅素均可升高。腎損傷時(shí)血肌酐、尿素氮、胱抑素可明顯升高，嚴(yán)重的低鉀血癥是百草枯中毒常見的電解質(zhì)紊亂之一。動(dòng)脈血?dú)夥治隹捎醒醴謮航档?，二氧化碳分壓也可降低或正常?br/>
4.2 毒物分析

可行血液、尿液百草枯測(cè)定，注意樣本要保存在塑料試管內(nèi)，不可用玻璃試管。血液、尿液百草枯濃度測(cè)定可采用高效液相色譜法、高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用方法定量測(cè)定。尿液百草枯也可采用碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉定性及半定量快速檢測(cè)方法。根據(jù)我們實(shí)驗(yàn)室質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，血液百草枯濃度精確定量超過0.5μg/ml或尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度超過30μg/ml提示病情嚴(yán)重; 血液百草枯濃度精確定量超過1.0μg/ml或尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度超過100μg/ml提示預(yù)后不良。

4.3 肺部影像學(xué)及肺功能檢查

肺HRCT 早期以滲出性病變?yōu)橹?，中晚期出現(xiàn)肺纖維化表現(xiàn)。重癥患者可出現(xiàn)胸腔積液、縱隔及皮下氣腫、氣胸等。出現(xiàn)頑固性低氧血癥及呼吸衰竭者提示預(yù)后不良。肺功能檢查可作為患者治療終結(jié)出院及隨診時(shí)評(píng)估指標(biāo)，部分患者可留有限制性通氣障礙及小氣道病變表現(xiàn)。血D-二聚體升高可能與肺損傷相關(guān)，明顯升高者往往提示肺損傷較重。

4.4 心電圖檢查

心電圖可有T波及ST—T改變、心律失常等表現(xiàn)。

5 診斷與鑒別診斷

根據(jù)短期內(nèi)接觸較大劑量或高濃度的百草枯病史，出現(xiàn)以急性肺損傷為主，伴有嚴(yán)重肝腎損傷等多器官損害的臨床表現(xiàn)，參考血液或尿液中百草枯含量的測(cè)定，經(jīng)過綜合分析，排除其他原因所致的類似疾病后即可診斷。

職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷參照《職業(yè)性急性百草枯中毒的診斷》( GBZ246—2013) 進(jìn)行。非職業(yè)性百草枯中毒的診斷可參考GBZ246—2013 及何鳳生院士推薦的百草枯中毒診斷分級(jí)方法。我們根據(jù)中毒病例臨床特點(diǎn)及毒物分析結(jié)果，提出和推薦如下百草枯中毒診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

輕度中毒: 除胃腸道癥狀外，可有急性輕度中毒性腎病( 見GBZ79—2013)，早期尿液快速半定量檢測(cè)( 碳酸氫鈉-連二亞硫酸鈉法) 百草枯濃度＜10μg/ml。

中度中毒: 在輕度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者: ( a) 急性化學(xué)性肺炎( 見GBZ73—2009)：( b) 急性中度中毒性腎病( 見GBZ79—2013) ; ( c) 急性輕度中毒性肝病( 見GBZ59—2010) 。早期尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度10～30μg/ml。

重度中毒: 在中度中毒基礎(chǔ)上，具備下列表現(xiàn)之一者: ( a) 急性化學(xué)性肺水腫( 見GBZ73—2009)：( b) 急性呼吸窘迫綜合征( 見GBZ73—2009)：( c) 縱隔氣腫、氣胸( 見GBZ73—2009) 或皮下氣腫：( d) 胸腔積液或彌漫性肺纖維化：( e) 急性重度中毒性腎病( 見GBZ79—2013)：( f) 多器官功能障礙綜合征( 見GBZ77—2002)：( g) 急性中度或重度中毒性肝病( 見GBZ59—2010) 。早期尿液快速半定量檢測(cè)百草枯濃度＞30μg/ml。

其他影響因素包括服毒后是否立即進(jìn)行催吐、服毒后至洗胃的時(shí)間間隔、服毒時(shí)是否空腹以及服毒后至正規(guī)治療的時(shí)間間隔等，在診斷時(shí)也應(yīng)該充分考慮。

主要應(yīng)與其他除草劑如乙草胺、草甘膦等中毒鑒別，應(yīng)注意百草枯與其他除草劑混配中毒的可能。另外還應(yīng)與其他原因引起的肺間質(zhì)病變鑒別。

6 治療

6.1 現(xiàn)場(chǎng)急救一般治療

接觸量大者立即脫離現(xiàn)場(chǎng)。皮膚污染時(shí)立即用流動(dòng)清水或肥皂水沖洗15 min，眼污染時(shí)立即用清水沖洗10min，口服者立即給予催吐和洗胃，然后采用“白 黑方案”進(jìn)行全胃腸洗消治療，“白”即思密達(dá)( 因漂白土無藥準(zhǔn)字號(hào)，以思密達(dá)替代) ，“黑”即活性炭。具體方法: 思密達(dá)30g 溶于20％甘露醇250ml，分次服用，活性炭30g( 粉劑) 溶于20％甘露醇250ml，分次服用。首次劑量2h內(nèi)服完，第2天及以后分次服完即可。第3、4天甘露醇劑量減半，可加適量礦泉水稀釋。在沒有上述藥品的情況下，中毒早期現(xiàn)場(chǎng)給與適量泥漿水口服有助于改善預(yù)后。

6.2 早期的胃腸營(yíng)養(yǎng)及消化道損傷的處理

口咽部及食管損傷往往在中毒2～3d后出現(xiàn)，早期以流質(zhì)飲食為主，除非患者有口咽部、食管嚴(yán)重?fù)p傷及消化道出血，否則不建議禁食?？谇徽婢腥径喟l(fā)生在治療1周后，一旦發(fā)生可給予抗真菌藥物如制霉菌素局部治療。

6.3 積極開展早期血液灌流

血液灌流是清除血液中百草枯的有效治療手段。早期血液灌流可以迅速清除毒物，宜在洗胃后馬上進(jìn)行，6h 內(nèi)完成效果較好，超過上述時(shí)限血液灌流仍可有效清除毒物。但是，由于百草枯經(jīng)胃腸道吸收快，且迅速分布到身體各組織器官，血液凈化較難減輕體內(nèi)各器官的百草枯負(fù)荷量，毒物檢測(cè)結(jié)果對(duì)血液灌流治療具有指導(dǎo)意義。目前尚無令人信服的臨床證據(jù)證明持續(xù)血液凈化及反復(fù)血漿置換有益。

6.4 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是治療百草枯中毒的主要治療藥物，早期足量糖皮質(zhì)激素治療首選甲潑尼龍，重癥患者可給予甲潑尼龍每日500～1000mg沖擊治療，連用3～5d后，根據(jù)病情逐漸減量。

6.5 抗凝及抗氧化治療

百草枯中毒可伴有肺部微循環(huán)障礙，血漿D-二聚體升高，因此積極給予抗凝治療有助于改善病情?？山o予低分子肝素5000U，皮下注射，每日1次。有出血傾向者暫緩使用。還原型谷胱甘肽可有效對(duì)抗百草枯的過氧化損傷，劑量2.4g，靜脈滴注，每日1次。

6.6 控制中毒性肺水腫

中毒性肺水腫和重癥中毒性肺炎是百草枯中毒的主要死亡原因，肺纖維化是晚期死亡的主要原因。因此，積極控制中毒性肺水腫、治療重癥中毒性肺炎是搶救成功的關(guān)鍵之一。糖皮質(zhì)激素及抗氧化劑是治療中毒性肺水腫和中毒性肺炎的主要措施。

6.7 防治晚期肺纖維化，合理使用環(huán)磷酰胺

傳統(tǒng)的加勒比方案包括環(huán)磷酰胺、地塞米松、呋塞米、維生素B 和維生素C，但是鑒于百草枯中毒可以引起嚴(yán)重的肝腎損害，而環(huán)磷酰胺作為一種烷化劑具有明顯的肝腎毒性，重癥患者并沒有因?yàn)樵缙谑褂铆h(huán)磷酰胺而受益。目前對(duì)于百草枯中毒，特別是重度中毒是否使用環(huán)磷酰胺及何時(shí)使用尚存在不同意見。我們認(rèn)為肝腎功能恢復(fù)( 一般2周) 后，如果仍有肺損傷，可以使用環(huán)磷酰胺800mg，加入生理鹽水中靜脈滴注1次，1個(gè)月后根據(jù)肺CT 情況決定是否重復(fù)使用。

6.8 合理氧療及機(jī)械通氣治療

百草枯中毒吸氧可促進(jìn)氧自由基形成，加重百草枯引起的肺損傷，原則上不予吸氧。但對(duì)于血?dú)夥治鲅醴謮海?0mmHg 或血氧飽和度＜70％ 的呼吸衰竭患者，應(yīng)該積極給與吸氧，可采用鼻導(dǎo)管、面罩等給氧方式。吸氧不能改善癥狀時(shí)可考慮機(jī)械通氣治療，包括無創(chuàng)通氣及有創(chuàng)通氣輔助呼吸。臨床上需要機(jī)械通氣治療的患者多預(yù)后不良。

6.9 治療肝腎損害及黃疸

積極給予保肝、利膽治療，重視膽汁淤積性黃疸治療; 積極給予保護(hù)腎功能治療，給予輸液、利尿改善循環(huán)等綜合治療。

6.10 糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡

百草枯中毒往往出現(xiàn)嚴(yán)重的低鉀血癥，應(yīng)積極給予補(bǔ)鉀治療，可采用口服與靜脈滴注相結(jié)合的方式。對(duì)于其他電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)也應(yīng)積極對(duì)癥處理。

6.11 中醫(yī)藥及其他治療

臨床實(shí)踐證實(shí)，中醫(yī)中藥在治療百草枯中毒中具有獨(dú)特的療效，丹參制劑、蟲草制劑及血必凈注射液合理使用有助于病情的恢復(fù)。有關(guān)肺移植治療百草枯中毒致肺纖維化，迄今為止國(guó)外僅有1 例成功的病例報(bào)道，其余均失敗。目前國(guó)內(nèi)外沒有更多的體外膜式氧合( ECMO) 救治百草枯中毒的成功經(jīng)驗(yàn)。

6.12 重視遠(yuǎn)期隨診評(píng)估，達(dá)到臨床治愈

所有患者均需要較長(zhǎng)期的隨診，動(dòng)態(tài)觀察病情變化。

7 呼吁

只有全面禁止或嚴(yán)格限制百草枯的生產(chǎn)和使用，才能從根本上遏制百草枯中毒的發(fā)生。事實(shí)上，百草枯中毒不僅僅是一個(gè)單純的醫(yī)學(xué)問題，更是一個(gè)帶來嚴(yán)重影響的社會(huì)問題， 

有鑒于此，我們專家組共同呼吁: 關(guān)愛生命，禁止生產(chǎn)和使用百草枯!