生長激素型垂體瘤的診治（2）

3、治療

3.1.肢端肥大癥的治療目標(biāo)

(1) 將隨機(jī)血清GH水平控制到隨機(jī)GH水平< 0．12 nmol/L, 口服葡萄糖負(fù)荷后血清GH水平≤0．05 nmol/L; (2) 使血清IGF - 1水平下降至與年齡和性別相匹配的正常范圍內(nèi);( 3) 消除或者縮小垂體腫瘤并防止其復(fù)發(fā);(4) 消除或減輕臨床癥狀及并發(fā)癥, 特別是心腦血管、呼吸系統(tǒng)和代謝方面的紊亂;(5) 盡可能地保留垂體內(nèi)分泌功能, 已有腺垂體功能減低的患者應(yīng)做相應(yīng)靶腺激素的替代治療。

國外研究表明, 肢大患者糖負(fù)荷后GH 谷值<0．05 nmol/L時, 患者生存概率與正常人相似。GH水平介于0．05～0．09 nmol/L時, 患者的生存概率明顯下降。因此須將GH水平控制到隨機(jī)GH水平< 0．12 nmol/L, 糖負(fù)荷后GH谷值低于0．05 nmol/L, 才能使患者的存活率接近正常人。手術(shù)、放射治療和藥物治療都是達(dá)到上述治療目標(biāo)可選擇的方法。遺憾的是, 要使患者達(dá)到全面的治療目標(biāo), 并盡量保全患者的垂體功能, 目前的3種治療方法均各有利弊。

3.2.肢端肥大癥的治療方法

3.2.1.手術(shù)治療：手術(shù)切除腫瘤是大部分垂體GH腺瘤的首選治療方法。最新研究表明: 經(jīng)蝶竇手術(shù)切除垂體腺瘤對肢大患者安全有效, 與其他手術(shù)方法(如開顱手術(shù))相比, 并發(fā)癥更少, 病死率更低。對于新診斷的肢大患者, 經(jīng)蝶竇手術(shù)的治愈率分別是微腺瘤80% ～91%, 大腺瘤40% ～52%。

3.2.1.1.手術(shù)方法：垂體腺瘤切除手術(shù)方法主要是經(jīng)蝶竇腺瘤切除術(shù), 開顱垂體腺瘤大部切除術(shù)只在少數(shù)情況下采用。內(nèi)鏡下手術(shù)是我國近年來出現(xiàn)的方法, 適合切除中小垂體瘤,也可用于大腺瘤, 手術(shù)應(yīng)由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)外科醫(yī)生實施。部分患者可在術(shù)前使用生長抑素類似物治療, 提高手術(shù)切除療效。

3.2.1.2.手術(shù)治療的優(yōu)勢：手術(shù)治療肢大的優(yōu)勢為50%～70%病例可一次性治愈。成功的手術(shù)可以立即降低血GH水平, 緩解腫瘤壓迫。對巨大的GH腺瘤, 腫瘤可能已侵犯周圍組織, 手術(shù)即使不能完全切除腫瘤, 也可降低腫瘤危害, 同時使用輔助治療措施, 如放療、藥物治療或二者聯(lián)用以獲得最佳療效。手術(shù)治療的另一個優(yōu)勢是可以獲得組織標(biāo)本進(jìn)行病理診斷和科學(xué)研究。

3.2.1.3.手術(shù)治療的并發(fā)癥：雖然目前手術(shù)治療肢端肥大癥已取得了長足的進(jìn)步, 但仍然存在一定的風(fēng)險和問題, 如患者會有全身麻醉的風(fēng)險, 可能損傷顱內(nèi)重要的神經(jīng)、血管和腦組織,可能影響視覺, 產(chǎn)生腦脊液鼻漏或腦膜炎。還有可能出現(xiàn)術(shù)后垂體前葉功能減低, 其發(fā)生率在有經(jīng)驗的神經(jīng)外科醫(yī)生中約為3%～10%。垂體腺瘤的手術(shù)應(yīng)在擁有相應(yīng)學(xué)科專家小組的治療中心完成, 以達(dá)到最理想的手術(shù)效果。這個小組應(yīng)該包括內(nèi)分泌學(xué)、神經(jīng)外科學(xué)、放射治療學(xué)、病理學(xué)和放射影像學(xué)方面的專家。

3.2.1.4.手術(shù)治療的適用人群：有嚴(yán)重急性腫瘤壓迫癥狀(如視功能進(jìn)行性障礙或復(fù)視) 及垂體功能減低的患者應(yīng)及早手術(shù)治療。凡確診患者原則上皆適于手術(shù)治療。有些患者不適合接受手術(shù), 此時應(yīng)考慮藥物治療。包括:周身情況較差, 難以承受手術(shù)的風(fēng)險; 因氣道問題麻醉風(fēng)險較高的患者; 有嚴(yán)重的肢大全身表現(xiàn)(包括心肌病、重度高血壓和未能控制的糖尿病等) 的患者。這些患者中有些經(jīng)藥物治療后可適合手術(shù), 術(shù)前藥物治療可降低患者的手術(shù)風(fēng)險, 最終改善手術(shù)效果。

3.2.2.藥物治療：肢大的藥物治療包括生長抑素受體配基( SRL) 即生長抑素類似物( SSA) 、多巴胺激動劑、GH受體拮抗劑。生長抑素類似物目前是藥物治療中的首選。

3.2.2.1.生長抑素類似物：人類生長抑素(SST) 是由下丘腦分泌的14個氨基酸組成的環(huán)狀多肽。天然的SST其血漿半衰期不足3 min, 合成的SST類似物(奧曲肽,奧曲肽長效緩釋劑LAR, 蘭瑞肽)可以模擬SST的生理作用、抑制GH過度分泌。奧曲肽LAR每28天肌肉注射1次(10～30 mg),可以產(chǎn)生與每天3次皮下注射劑型相同的臨床效果, 從而提高了患者的依從性。

3.2.2.1.1.生長抑素類似物在肢大治療中的5個階段發(fā)揮作用:(1) 一線治療適用于出現(xiàn)并發(fā)癥,代謝紊亂嚴(yán)重,不適于手術(shù)以及恐懼手術(shù)治療的患者。(2)手術(shù)前治療,縮小腫瘤術(shù)前體積, 短期使用生長抑素類似物, 大部分患者垂體腫瘤縮小, GH水平明顯降低或正常, 可能提高手術(shù)效果。對有明顯呼吸功能障礙和心功能不全的患者, 術(shù)前藥物治療(生長抑素類似物配合其他內(nèi)科治療)降低血清GH水平, 可以改善心肺功能以降低麻醉和手術(shù)風(fēng)險, 同時可縮小腫瘤體積, 故有可能改善手術(shù)效果。因此在對使用生長抑素類似物治療的最初反應(yīng)評估后, 應(yīng)決定是否繼續(xù)藥物治療或進(jìn)行外科手術(shù)。(3)腫瘤切除后殘余腫瘤的輔助治療。研究表明,如果以糖負(fù)荷后GH谷值<0．05 nmol/L為治愈目標(biāo),則約10%的微腺瘤和55%大腺瘤患者手術(shù)后需要輔助治療。(4)放療后的過渡治療由于放療后血清GH和IGF-1水平下降緩慢, 所以,在放療充分發(fā)揮作用之前的等待期, 可以用生長抑素類似物進(jìn)行過渡期的治療。(5)并發(fā)癥治療,生長抑素類似物治療可改善高血壓、心功能不全、呼吸功能障礙等肢大引起的并發(fā)癥。

3.2.2.1.2.生長抑素類似物的治療地位:

生長抑素類似物的療效:

(1)縮小腫瘤體積: 生長抑素類似物的治療可使42%的患者腫瘤縮小; 超過97%患者的腫瘤生長得到控制。

(2)控制血清GH和IGF-1水平: 生長抑素類似物善龍可有效控制術(shù)后和新診斷患者的血清GH和IGF-1的高分泌狀態(tài)。

(3)改善臨床癥狀:生長抑素類似物通過有效控制血清GH和IGF-1水平, 縮小腫瘤體積, 從而全面控制肢大癥狀。生長抑素類似物對肢大遠(yuǎn)期并發(fā)癥和病死率的影響尚須更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管如此, 它仍是目前藥物治療肢大的首選藥物。生長抑素類似物可作為已接受垂體腺瘤手術(shù)且血清GH和IGF-I水平仍然較高的患者輔助治療。對藥物治療是否可作為一般肢大患者的一線治療方法尚需循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。生長抑素類似物作為一線治療時, 非隨機(jī)研究顯示: 既往未曾接受手術(shù)的患者經(jīng)生長抑素類似物長期治療, 約有2 /3患者的血清GH和IGF - 1水平可恢復(fù)正常, 該類藥物的最合理應(yīng)用需結(jié)合患者具體情況。生長抑素類似物可以有效控制血清GH 和IGF-1水平,所以,可能適于長期應(yīng)用。

3.2.genefish.cn受體拮抗劑: GH受體拮抗劑, 如已上市的培維索孟(pegvisomant) 是相對較新的一類藥物, 可與天然GH競爭性結(jié)合GH受體, 直接阻斷GH的作用, 導(dǎo)致IGF - 1的合成減少。此藥在阻斷GH的作用和降低血清IGF - 1水平的作用上有效率高、起效快, 缺點是GH不降低并有升高, 部分患者腫瘤增大及肝酶增高, 其臨床長期使用的安全性尚未得到全面證實。

3.2.2.3.多巴胺受體激動劑:多巴胺受體激動劑可以通過下丘腦的多巴胺受體而抑制GH的釋放。常用的多巴胺受體激動劑包括麥角衍生物溴隱停、卡麥角林等和非麥角衍生物如喹高利特等。這類藥物在GH水平輕中度升高的患者中, 有10%～20%的患者GH和IGF - 1水平降至滿意水平, 其劑量是治療PRL瘤的2～4倍。目前國內(nèi)僅有第一代多巴胺受體激動劑溴隱停, 國內(nèi)使用經(jīng)驗表明, 該藥降低GH至滿意水平的很少。

3.2.3.放射治療

3.2.3.1.放療的地位:考慮到血清GH水平下降緩慢及垂體功能低下等并發(fā)癥, 放療通常不作為垂體GH腺瘤的首選治療方案, 而最常用于術(shù)后病情緩解不全以及殘留腫瘤的輔助治療。手術(shù)后仍存在GH高分泌狀態(tài)的患者可進(jìn)行放療。不能手術(shù)的患者, 放療也可作為選擇的治療方法。

3.2.3.2.放療的方法:傳統(tǒng)的分次放療通常需要6個月至2年才能起效, 部分需要5～15年才能完全發(fā)揮作用,過去用于控制腫瘤生長和達(dá)到生化緩解的目的。最近, 有研究觀察了對垂體殘余瘤灶進(jìn)行大劑量定位放療(單次或多次)的效果。這些放療方法包括立體定向放射治療(伽瑪?shù)都癤線刀) 和質(zhì)子束治療。就療效及并發(fā)癥的研究結(jié)果顯示,立體定向放射治療及立體定向放射外科治療(如伽瑪?shù)? 較傳統(tǒng)放療緩解病情更快。有研究表明,12個月時GH水平正常的患者能達(dá)到40% , 但由于其對視覺的影響, 并非所有患者都適合接受立體定向放療。一般來講, 立體定向放射外科治療主要用于中小直徑殘留或復(fù)發(fā)腫瘤以及不能耐受手術(shù)治療的患者。腫瘤與視交叉或視神經(jīng)距離最好大于3～5 mm,以避免視覺損害。其次放療需要特別注意對生育影響問題。

文獻(xiàn)報告的肢大復(fù)發(fā)率為2% ～14%。不推薦已接受成功手術(shù)且血清IGF-1水平正常的患者進(jìn)行預(yù)防性放療。但每例患者都應(yīng)每6～12個月常規(guī)進(jìn)行隨訪評估至少5年, 以及時發(fā)現(xiàn)任何復(fù)發(fā)跡象, 必要時立即給予治療。

3.2.3.3.放療的并發(fā)癥:放療最常見的并發(fā)癥為垂體前葉功能受損, 發(fā)生率30%左右, 通常需要激素替代治療。長期隨訪研究顯示, 傳統(tǒng)放療的垂體功能受損發(fā)生率較高。各種垂體瘤放療方法較少見的并發(fā)癥還有視覺受損、放射性腦壞死和放射野繼發(fā)惡性腫瘤。特別是對于有腦血管疾病和器質(zhì)性腦病變的患者, 放療潛在的神經(jīng)精神作用以及繼發(fā)性腫瘤的發(fā)生率尚須進(jìn)一步研究。放療的缺點還包括傳統(tǒng)放療GH水平下降緩慢。

3.2.4.治療流程:肢大的治療方案是根據(jù)下面兩個因素確立的:(1)當(dāng)?shù)厥欠窬邆鋬?nèi)分泌科、神經(jīng)外科、放療科、和影像學(xué)專家組成的治療小組。(2)患者是否能承受檢查和治療的費用。這要因地區(qū)而異。但是無論如何, 對GH 分泌的抑制應(yīng)控制在最佳水平。在決定哪種方法更有利于獲得生化指標(biāo)的控制和緩解腫瘤壓迫效應(yīng)時, 治療小組應(yīng)該為每一位患者權(quán)衡風(fēng)險和利益、治療禁忌證和副反應(yīng)。須考慮的因素包括疾病的嚴(yán)重程度、腫瘤對周圍結(jié)構(gòu)的壓迫效應(yīng)、潛在的遠(yuǎn)期垂體損害, 特別是對于年輕的生育期患者, 垂體功能的保全應(yīng)充分考慮。多數(shù)患者將手術(shù)作為一線治療, 如果手術(shù)未能治愈, 則可接受藥物治療。如果最大劑量的SSA或多巴胺受體激動劑或GH受體拮抗劑仍不能充分地控制病情, 則應(yīng)根據(jù)疾病的臨床活動性和生化指標(biāo), 考慮進(jìn)行放療,或者再次手術(shù)。也有部分患者先使用SSA藥物治療,如果血清GH和IGF-1生化指標(biāo)仍異常,使用SSA和GH受體拮抗劑治療。

4、診治規(guī)范

4.1.診斷流程

患者初診時, 首先應(yīng)該做定性診斷(血清GH隨機(jī)值, 葡萄糖GH抑制試驗, GH谷值和IGF-1值) , 同時應(yīng)做定位診斷(鞍區(qū)MRI或CT)。另外，還應(yīng)該對垂體功能進(jìn)行全面評估[血PRL、FSH、LH、雌激素(E2)、雄激素(T)、ACTH、皮質(zhì)醇(F)、TSH、三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)等] ,同時進(jìn)行并發(fā)癥評估。經(jīng)綜合評判采取個體化的治療方案(手術(shù)、藥物或放療)。治療后,每3～6個月應(yīng)定期隨診, 重新評價垂體功能, 必要時做鞍區(qū)影像學(xué)檢查。無論病情是否控制良好, 都應(yīng)該終身隨診。推薦常規(guī)每年檢查1次, 適時調(diào)整治療方案及相關(guān)并發(fā)癥的處理。

4.2.術(shù)后監(jiān)測與長期隨訪

(1)術(shù)后1d及出院時, 測定血GH、IGF-1水平。

(2)患者出院時, 強調(diào)健康宣教, 囑長期隨訪對其病情控制及提高生存質(zhì)量的重要性, 并給予隨訪卡, 告知隨訪流程, 患者每年將接受隨訪問卷調(diào)查, 若有地址電話變動時及時告知隨訪醫(yī)師。

(3)術(shù)后3個月復(fù)查OGTT GH試驗。

(4)術(shù)后半年復(fù)查垂體MRI、OGTT GH試驗, 對于有并發(fā)癥的患者隨訪相應(yīng)的檢查項目。

(5)對于控制良好的患者, 術(shù)后每年復(fù)查1次OGTT GH試驗及IGF - 1水平, 術(shù)后每年根據(jù)患者病情控制的程度復(fù)查鞍區(qū)MR I; 對于有并發(fā)癥的患者應(yīng)每年進(jìn)行1次并發(fā)癥的評估。

4.3.并發(fā)癥的管理

垂體GH腺瘤的并發(fā)癥可由腫瘤局部壓迫、血清GH和IGF-1水平過高以及其他垂體激素分泌減少引起。為了降低心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤導(dǎo)致的病死率, 應(yīng)積極控制危險因素和早期篩查,使肢大并發(fā)癥的管理規(guī)范化。早期篩查需要醫(yī)生和患者接受全面宣傳教育, 包括: 對臨床醫(yī)生的疾病知識普及和 “再教育”, 要求臨床醫(yī)生在其他相關(guān)科室輪轉(zhuǎn); 普及患者教育, 避免患者就診太晚影響預(yù)后的科普教育, 以利于早就診早發(fā)現(xiàn)。