生長(zhǎng)激素型垂體瘤的診治（1）

1、前言

肢端肥大癥(以下簡(jiǎn)稱“肢大”) 是一種起病隱匿的慢性進(jìn)展性內(nèi)分泌疾病, 患者就診時(shí)病程可能已達(dá)數(shù)年甚至10年以上。該病的主要特征是體內(nèi)產(chǎn)生過量生長(zhǎng)激素(GH)。95%以上的肢大患者是由于分泌和釋放GH的垂體腺瘤所致。長(zhǎng)期過度分泌的GH可導(dǎo)致全身軟組織、骨和軟骨過度增生, 引起面容改變、手足等末端肥大、皮膚粗厚、內(nèi)臟增大、骨關(guān)節(jié)病變以及睡眠呼吸暫停綜合征等。此外,垂體腫瘤壓迫癥狀、糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及結(jié)腸癌等惡性腫瘤發(fā)生率也會(huì)相應(yīng)增加, 這些代謝紊亂性疾病和并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者健康和生存質(zhì)量, 壽命縮短。臨床上,診斷和治療的延誤會(huì)使這些并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加。近30年來,我國(guó)在肢大的診斷和治療上已取得長(zhǎng)足進(jìn)步, 但也存在許多不容忽視的問題:

(1)就診率低，就診不及時(shí)。醫(yī)生和患者對(duì)該病缺乏足夠認(rèn)識(shí), 患者就診于各科時(shí), 醫(yī)生常未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病。有些患者直到出現(xiàn)嚴(yán)重的糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等慢性并發(fā)癥才意識(shí)到需要就診。

(2)各級(jí)醫(yī)院的診斷、治療以及隨訪監(jiān)測(cè)水平參差不齊。主要表現(xiàn)為: 反映病情活動(dòng)性的主要生化指標(biāo)血GH 及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF - 1)的測(cè)定不普及。

(3)治愈標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。我國(guó)肢大患者達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)的血清GH水平不統(tǒng)一:有些地區(qū)以葡萄糖負(fù)荷后血清GH<0.47 nmol/L或<0.23 nmol/L 為標(biāo)準(zhǔn);有的地區(qū)以基礎(chǔ)血清GH<0.23 nmol/L、葡萄糖負(fù)荷后血清GH<0.09 nmol/L作為治愈標(biāo)準(zhǔn);甚至有些醫(yī)院僅以患者主訴、體征來判斷患者是否需要治療。

(4)未形成廣泛的多學(xué)科干預(yù)體系,缺乏診療規(guī)范。肢大的治療需要內(nèi)分泌科、放射科、神經(jīng)外科及放療科等多科協(xié)作,才能達(dá)到全面、正確、個(gè)體化治療患者的目的。

(5)疾病管理模式尚不完善。醫(yī)生對(duì)疾病的全面管理和患者教育認(rèn)識(shí)不夠,缺少完整的長(zhǎng)期隨訪計(jì)劃,缺少患者生存狀態(tài)的資料。此診治規(guī)范旨在總結(jié)、吸取我國(guó)現(xiàn)有的肢大診療經(jīng)驗(yàn),提高我國(guó)醫(yī)生對(duì)肢大的認(rèn)識(shí), 倡導(dǎo)規(guī)范化的肢大診斷和治療管理模式。

2、診斷

2.1. 肢大的診斷

包括癥狀體征、病情是否具有活動(dòng)性、GH分泌過多引起的代謝紊亂和并發(fā)癥、垂體靶腺的功能狀態(tài)、有無導(dǎo)致肢大的垂體外病因等。再綜合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查,最終確定診斷。

2.2. 臨床表現(xiàn)

肢端肥大癥有特征性外貌。如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮膚增厚、多汗和皮脂腺分泌過多,晚期更有頭形變長(zhǎng)、眉弓突出、前額斜長(zhǎng)、下顎前突、有齒疏和反咬合。枕骨粗隆增大后突、前額和頭皮多皺褶、桶狀胸和駝背等。

其他臨床表現(xiàn)有:

(1)垂體腺瘤壓迫、侵犯周圍組織引起的頭痛、視覺功能障礙, 顱內(nèi)壓增高、腺垂體功能減低和垂體卒中;

(2)胰島素抵抗、糖耐量減低、糖尿病及其慢性并發(fā)癥;

(3)心腦血管系統(tǒng)受累: 高血壓、心肌肥厚、心臟擴(kuò)大、心律不齊、心功能減退、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、腦血栓形成和腦出血等;

(4)呼吸系統(tǒng)受累: 舌肥大、語(yǔ)音低沉、通氣障礙、喘鳴、打鼾和睡眠呼吸暫停、呼吸道感染;

(5)骨關(guān)節(jié)受累:滑膜組織和關(guān)節(jié)軟骨增生、肥大性骨關(guān)節(jié)病、髖和膝關(guān)節(jié)功能受損;

(6)催乳素分泌過多時(shí)女性閉經(jīng)、泌乳、不育,男性性功能障礙。

(7)結(jié)腸癌、甲狀腺癌、肺癌等發(fā)生率增加。

2.3. 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1. 血清GH水平的測(cè)定：1天中血清GH的水平波動(dòng)極大,可在0.01～2.82 nmol/L之間波動(dòng),正常人的血清GH水平可被高血糖抑制。而病情活動(dòng)期的肢大患者血清GH水平持續(xù)升高且不被高血糖所抑制。因此，肢大患者病情是否得到控制或治愈,不僅要看空腹或隨機(jī)的GH 水平,主要是用葡萄糖負(fù)荷后血清GH水平是否被抑制到正常來判斷。葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)的方法: 如果患者體重≤80 kg,75 g(或100 g) 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT), 0 min、30 min、60 min、120 min及180 min分別取血測(cè)定血糖及GH水平; 如果患者體重> 80 kg, 按每千克體重給予葡萄糖1.25 g。結(jié)果判斷, 如果血糖峰值超過空腹值的50% ,且GH水平≤0.05 nmol/L, 判斷為被抑制。對(duì)已有糖尿病的患者可以用進(jìn)餐代替葡萄糖, 只要血糖峰值未達(dá)到要求, 試驗(yàn)需重做?？崭够螂S機(jī)血清GH 水平或1天多次血清GH 的水平≤0.05 nmol/L時(shí)可判斷為GH 水平正常; 若>0．05 nmol/L時(shí)須行葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)確定診斷。建議選用靈敏度≤0．002 nmol/L的GH檢測(cè)方法。

2.3.2.血清IGF - 1 水平的測(cè)定：GH 的作用主要經(jīng)IGF-1介導(dǎo)來完成。早在1979年已經(jīng)發(fā)現(xiàn), 血清IGF - 1水平與肢大患者病情活動(dòng)的相關(guān)性較血清GH水平更密切, 因此反映肢大患者病情活動(dòng)指標(biāo), 血清IGF - 1水平比GH水平更靈敏。由于血清IGF - 1水平的正常值隨人的性別和年齡不同而變化,因此，測(cè)定結(jié)果應(yīng)與性別和年齡匹配的正常值相對(duì)照。當(dāng)患者血清IGF - 1水平高于同年齡、同性別的正常人均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上時(shí), 判斷為血清IGF - 1水平升高。另外, 由于血清中99%的IGF - 1 與其結(jié)合蛋白( IGFBP) 結(jié)合, 血中IGFBP會(huì)干擾IGF - 1的檢測(cè), 所以在進(jìn)行血清IGF - 1水平測(cè)定時(shí), 對(duì)血樣品的保存(應(yīng)該在取血后1 h內(nèi)分離血清凍存或測(cè)定) 及操作步驟全過程要嚴(yán)格, 需按操作說明進(jìn)行, 以保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確性。當(dāng)血清GH水平和IGF - 1水平不一致, 其中1項(xiàng)正常時(shí), 要重復(fù)這2項(xiàng)指標(biāo)的測(cè)定, 并要密切隨診觀察, 定期測(cè)定二者水平。

2.4. 影像學(xué)檢查

MRI和CT掃描可了解垂體GH腺瘤大小和腺瘤與鄰近組織關(guān)系, MRI優(yōu)于CT。對(duì)微腺瘤的觀察, 高分辨薄分層、增強(qiáng)掃描及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI掃描等技術(shù)可提高檢出率。對(duì)大腺瘤通過這些技術(shù)可了解腺瘤有無侵襲性生長(zhǎng), 是否壓迫和累及視交叉(鞍旁或鞍下等)。若MRI未發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤或術(shù)后垂體病理檢查為垂體GH細(xì)胞增生時(shí), 應(yīng)檢查是否存在下丘腦、胸部、腹部或盆腔的分泌生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH) 的腫瘤, 有條件時(shí)可檢測(cè)血清GHRH水平。采用核素標(biāo)記的奧曲肽顯像有助于診斷分泌GHRH的腫瘤。

2.5.病理診斷

垂體性的GH過度分泌以腺瘤為主, 病理類型有致密顆粒型或稀疏顆粒型GH細(xì)胞腺瘤或增生、GH和催乳素(PRL) 混合細(xì)胞腺瘤、嗜酸干細(xì)胞腺瘤及多激素分泌細(xì)胞腺瘤等。

2.6.其他垂體功能的評(píng)估

血PRL、卵泡刺激素、黃體生成激素( FSH、LH) 、促甲狀腺激素( TSH) 、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH) 水平及其相應(yīng)靶腺功能測(cè)定。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及影像學(xué)檢查,不僅要做出肢端肥大癥的診斷, 更重要的是要根據(jù)上述方法對(duì)患者的病情活動(dòng)性、各系統(tǒng)急慢性并發(fā)癥及治療后病情活動(dòng)性的控制情況作出明確的判斷。