小腸移植：一個時代的到來

原文經(jīng)編輯修改，發(fā)表于《器官移植》。如引用，請注明：李元新, 李寧. 小腸移植：一個時代的到來. 器官移植，2010，1(2), 69-72（雜志社約稿，評述全球小腸移植的現(xiàn)狀）

李元新  李寧

小腸是富含淋巴組織的高度免疫源性器官，腸腔內(nèi)含有大量微生物，因此，小腸曾一度被視為器官移植的禁忌器官。因而，臨床小腸移植的成功開展成為了器官移植發(fā)展歷史上最重要的里程碑之一。經(jīng)過20多年的發(fā)展，小腸移植已成為種類繁多、技術(shù)復(fù)雜的一大類臨床技術(shù)，其共同點就是所移植的腹腔臟器中必須包含小腸，因此現(xiàn)代臨床小腸移植的概念已不僅僅局限于傳統(tǒng)意義上的單獨小腸移植，而是以下三大類：單獨小腸移植(isolated intestinal transplantation)、肝小腸聯(lián)合移植(combined liver and small bowel transplantation)和腹腔多器官簇移植(multivisceral transplantation)。同樣目前也不能單從字面含義來理解小腸移植的這三種分類，如肝小腸聯(lián)合移植外科技術(shù)已發(fā)展為肝、十二指腸、小腸和全胰的整塊移植。目前，小腸移植的三種分類已有了明確定義：（1）單獨小腸移植：移植物中必須包含小腸，但不含肝臟和胃；（2）肝小腸聯(lián)合移植：移植物中包含小腸和肝臟，但不含胃；③腹腔多器官簇移植：移植物中包含小腸和胃，可以包含肝臟，稱為全腹腔多器官簇移植；也可以不包含肝臟，稱為改良腹腔多器官簇移植[1]。隨著小腸移植關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)展與成熟，小腸移植的療效也得到顯著提高，顯示小腸移植的時代已經(jīng)到來。

一、小腸移植已成為腸功能衰竭病人的理想治療方式

小腸移植的絕對適應(yīng)證是腸功能衰竭。腸功能衰竭是指腸功能障礙導(dǎo)致病人確實喪失了或即將喪失營養(yǎng)自主性。腸衰竭的病因可分為兩類：一類為腸道解剖學(xué)上缺失，即因為各種原因所致小腸廣泛切除術(shù)后導(dǎo)致的無小腸或超短腸綜合征。這些原因包括先天性小腸閉鎖、腸扭轉(zhuǎn)所致小腸廣泛壞死、壞死性小腸結(jié)腸炎、創(chuàng)傷、腸系膜血管或門靜脈系統(tǒng)血栓形成或缺血、克羅恩病反復(fù)手術(shù)所致小腸廣泛切除，尤其是超短腸病人（成人 < 50 cm，兒童 < 25 cm）；另一類是腸道雖然存在，但由于先天或后天原因?qū)е滦∧c嚴(yán)重的動力或吸收功能障礙而導(dǎo)致腸功能喪失。至于腸功能衰竭的確切發(fā)病率，目前我國還沒有文獻(xiàn)報道，但是歐洲的1份多中心調(diào)查資料報告每年腸功能衰竭的發(fā)病率估計為2～6.8例/百萬人口[2]。

雖然，從理論上講部分短腸綜合征病人經(jīng)過促進(jìn)殘存小腸適應(yīng)性代償?shù)目祻?fù)治療，可能最終擺脫全腸外營養(yǎng)支持（total parenteral nutrition，TPN），但是這一個過程的結(jié)果是無法預(yù)測的，一些病人很可能很快適應(yīng)TPN，而另一些病人需要數(shù)年才能適應(yīng)，或永遠(yuǎn)不能適應(yīng)[3]。一些因素還可影響腸功能衰竭病人最終擺脫TPN，甚至威脅這部分病人的生存，其中影響殘存小腸適應(yīng)性代償康復(fù)的因素包括：空腸回腸長度< 50 cm、缺乏回盲瓣、有黏膜病變、有腸運(yùn)動障礙、兒童有腹壁缺損；威脅接受TPN的腸功能衰竭病人生存的因素包括：開始治療時年齡 > 60歲、空腸回腸長度 < 50 cm、有腸運(yùn)動障礙、放射性腸炎、有較嚴(yán)重的腸梗阻、治療時間較長[4]。在不能恢復(fù)經(jīng)自身殘存小腸吸收營養(yǎng)維持生存的病人中，小腸功能衰竭已不能逆轉(zhuǎn)，尤其是當(dāng)中不能成功地適應(yīng)TPN的病人，將最終選擇接受小腸移植。

2009年的全球小腸移植登記處（Intestinal Transplant Registry，ITR ）的最新資料顯示，在全球已完成的2 000余例小腸移植中，兒童接受小腸移植的病因主要為腹裂（24%）、腸扭轉(zhuǎn)（15%）、壞死性腸炎（16%）、小腸動力障礙（14%）和小腸黏膜病變（10%）；在成人主要為腸系膜血管缺血（18%）、克羅恩?。?%）、創(chuàng)傷（7%），腸扭轉(zhuǎn)（10%）、小腸動力障礙（10%）、小腸黏膜病變（6%）、低度惡性腫瘤（11%）和再次小腸移植（9%）[1]。

二、世紀(jì)之交，小腸移植已完成了從臨床技術(shù)的實驗階段向?qū)嵱秒A段的轉(zhuǎn)變

早在1959年，來自美國Minnesota 大學(xué)的Lillehei施行了首例犬自體全小腸移植，開創(chuàng)了小腸移植的先河[5]。然而，在20世紀(jì)70年代開始應(yīng)用于臨床的TPN，在客觀上也延緩了人們對小腸移植臨床應(yīng)用探索的緊迫性，使小腸移植研究停頓了近15年。隨著免疫抑制劑環(huán)孢素（CsA）的臨床應(yīng)用，終于有了成功的小腸移植的臨床病例：1988年德國Deltz等 [6]成功進(jìn)行了首例人體單獨小腸移植。1988年加拿大Grant等[7]首次成功地完成臨床肝小腸聯(lián)合移植，1989年美國Starzl等[8]首次成功地完成人體腹腔多器官簇移植。然而，在CsA時代，病人的存活率低于28%，移植物的存活率更低于11%。隨后，免疫抑制劑有了長足的發(fā)展，上個世紀(jì)90年代早期，他克莫司（FK506）引入臨床小腸移植領(lǐng)域，開創(chuàng)了小腸移植的新紀(jì)元；后期進(jìn)入IL-2受體抗體誘導(dǎo)時代。到了本世紀(jì)初，抗胸腺細(xì)胞球蛋白（TAG）以及隨后的CD52單克隆抗體(Campath 1H)誘導(dǎo)方案應(yīng)用于臨床，近幾年，Campath 1H誘導(dǎo)后、單用低劑量FK506、無腎上腺皮質(zhì)（激素）維持方案已被全球最主要小腸移植中心（Pittsburgh大學(xué)、Miami大學(xué)）所采用。從1988年首例成功的臨床小腸移植算起，經(jīng)過20多年的發(fā)展，小腸移植已成為臨床標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，尤其是2003年以來，外科技術(shù)、免疫抑制方案、排斥反應(yīng)的監(jiān)測與治療、感染防治等主要技術(shù)的進(jìn)步，使得小腸移植術(shù)后生存率大大提高。

2000年10月4日注定是小腸移植發(fā)展歷史上一個里程碑式的日子，因為這一日見證了美國醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)首次將小腸移植和腹腔多器官簇移植納入聯(lián)邦醫(yī)療保險范疇。隨后，美國衛(wèi)生保健財政管理局（HCFA）決定將這一項新的國家醫(yī)療保險于2001年4月開始執(zhí)行，首批被Medicare批準(zhǔn)的3家可進(jìn)行小腸移植的中心是：Pittsburgh大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，Maimi大學(xué)移植中心和紐約genefish.cn醫(yī)院。

美國的醫(yī)療保險機(jī)構(gòu)Medicare（老年人醫(yī)療保險體系）和 Medicaid（低收入者醫(yī)療補(bǔ)助體系）將小腸移植納入其醫(yī)療保險范疇在小腸移植發(fā)展歷史上亦被認(rèn)為是一個里程碑的事件，它標(biāo)志著小腸移植的療效在美國獲得承認(rèn)，小腸移植從醫(yī)學(xué)實驗階段進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。同時，Medicare和Medicaid以及隨后加入的商業(yè)醫(yī)療保險解決了部分病人就醫(yī)的經(jīng)濟(jì)問題，對小腸移植的發(fā)展產(chǎn)生了巨大促進(jìn)作用。但是，Medicare和Medicaid服務(wù)中心對其支付保險費(fèi)用的小腸移植醫(yī)學(xué)中心的要求極為嚴(yán)格，能夠進(jìn)入Medicare和Medicaid保險支付范疇的小腸移植醫(yī)學(xué)中心必須滿足以下兩個條件，其一是在申請的12個月里必須至少連續(xù)完成10例小腸移植，其二是這些病人的1年生存率在65%以上。至2006年1月，Medicare和Medicaid服務(wù)中心批準(zhǔn)小腸移植的醫(yī)學(xué)中心已由最初的3家增加至8家，另增加的5家分別是2001年5月增加的Nebraska醫(yī)學(xué)中心、2003年5月增加的UCLA醫(yī)學(xué)中心、2004年6月增加的華盛頓DC的Georgetown大學(xué)醫(yī)院、2005年7月增加的Indiana大學(xué)和2006年1月增加 Pittsburgh大學(xué)兒童醫(yī)院。美國2008年度的organ procurement and transplantation network/scientific registry of transplant recipient（OPTN/SRTR）年度報告中顯示，目前美國小腸移植病人的治療費(fèi)用中41%來商業(yè)醫(yī)療保險、44%來自Medicaid、9%來自Medicare以及6%來自其他渠道[9]。

三、小腸移植正在從挽救器官功能終末期病人生命的措施轉(zhuǎn)變?yōu)轱@著提高生活質(zhì)量的措施

腸功能衰竭的另一種維持生存的治療方式是TPN，以及隨后發(fā)展而來的家庭腸外營養(yǎng)（home parenteral nutrition，HPN）。然而，如同慢性腎衰竭病人應(yīng)用血液透析維持生存一樣，TPN維持腸功能衰竭病人的生存也有許多問題。即使在美國經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，接受TPN病人的1年生存率也只有約90%，與有經(jīng)驗的小腸移植中心的病人生存率相當(dāng)，但長期接受TPN治療常伴有多種并發(fā)癥。多項病例研究報告長期TPN的3年和5年生存率依次分別是70%和63%[4]。長期TPN導(dǎo)致的肝臟損害被普遍認(rèn)為是最致命的TPN并發(fā)癥，50%接受連續(xù)TPN治療的成人和兒童將最終發(fā)生肝臟損害，尤其值得關(guān)注的是，肝臟損害持續(xù)存在的大多數(shù)病人在發(fā)生肝臟損害的1年內(nèi)死亡。中心靜脈導(dǎo)管的插管部位有血栓形成、反復(fù)發(fā)生導(dǎo)管相關(guān)性的膿毒癥、脫水、腎結(jié)石和電解質(zhì)紊亂，都是TPN的常見并發(fā)癥。

由于近年來小腸移植多種關(guān)鍵技術(shù)的進(jìn)步，小腸移植的病人和移植臟器的存活率大大提高。Pittsburgh大學(xué)小腸移植病人和移植臟器的1年存活率分別達(dá)92%和89%，小腸移植病人的5年生存率也已高達(dá)75%，與TPN或HPN相比較，達(dá)到相當(dāng)水平，但小腸移植的價效比（cost-effective）優(yōu)于HPN[10]。曾經(jīng)有研究對美國的小腸移植和TPN的費(fèi)用進(jìn)行過比較，發(fā)現(xiàn)小腸移植的價效比優(yōu)于TPN，尤其是對2～3年的總費(fèi)用進(jìn)行比較，小腸移植總費(fèi)用顯著低于TPN的總費(fèi)用，而在移植術(shù)后2～3年后，小腸移植效價比的優(yōu)勢更是顯著[11]。與TPN相比，小腸移植術(shù)后的生活質(zhì)量改善非常顯著，尤其是按目前Pittsburgh免疫抑制方案，病人僅需口服少量的免疫抑制劑，許多兒童重新進(jìn)入學(xué)校學(xué)習(xí)，成人重新回歸社會工作。2009年的ITR資料統(tǒng)計顯示，在全球已完成的小腸移植病人中，超過60%的病人在移植術(shù)后獲得完全的移植腸功能，并徹底擺脫了TPN支持，另有近10%的病人獲得了部分移植腸功能，僅需間斷補(bǔ)充腸外營養(yǎng)。小腸移植術(shù)后的生活質(zhì)量明顯改善，近70%的病人移植術(shù)后生活質(zhì)量評分——Karnofsky評分高達(dá)90%～100%，另有超過10%的病人Karnofsky評分超過60%。

小腸移植原先的適應(yīng)證是腸衰竭接受TPN后反復(fù)出現(xiàn)感染、肝功能衰竭或無法建立靜脈通道，而今有了很大改變。事實上，ITR的結(jié)果顯示近年來小腸移植前病人中的非住院病例遠(yuǎn)高于住院病例，提示移植前病情狀態(tài)穩(wěn)定的病人接受小腸移植的數(shù)量大大增加，而且這部分病人的術(shù)后生存率（80%～100%）顯著高于仍在住院的病人（40%～60%）。因此，腸衰竭治療的天平開始由HPN向小腸移植傾斜，一旦病人不能依賴腸道吸收營養(yǎng)維持生存，應(yīng)盡早進(jìn)行小腸移植。在2001年5月召開的第7屆國際小腸移植會議上，對于TPN和小腸移植的關(guān)系形成的共識是：腸衰竭病人能耐受營養(yǎng)支持者，首選營養(yǎng)支持；不能耐受營養(yǎng)支持、病情繼續(xù)惡化者，選擇腸移植或肝小腸聯(lián)合移植。至2005年7月第9屆國際小腸移植會議時，對于TPN和小腸移植的關(guān)系有了重新認(rèn)識。由于小腸移植療效的提高，對不可逆的腸衰竭病人應(yīng)盡早行小腸移植。Abu-Elmagd等總結(jié)Pittsburgh大學(xué)近20年完成的453例病人接受的500次小腸移植的資料，這些病人術(shù)前接受TPN的平均時間為36～40個月，對于單獨小腸移植而言，接受TPN時間少于12個月的病人長期生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于接受TPN時間長于12個月的病人，提示一旦發(fā)生腸衰竭并不能擺脫TPN時，應(yīng)盡早進(jìn)行小腸移植[12]。

目前美國小腸移植的適應(yīng)證多是不可逆腸衰竭伴有TPN并發(fā)癥或具有發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險的病人。如美國Medicare和Medicaid服務(wù)中心確定能夠享受醫(yī)療保險的小腸移植適應(yīng)證為：①即將發(fā)生或已有明顯的TPN導(dǎo)致的肝功能損害；②2條及2條以上的中心靜脈血栓形成；③每年至少發(fā)生2次需住院治療的導(dǎo)管相關(guān)全身膿毒癥；④發(fā)生1次以上插管相關(guān)的真菌血癥、感染性休克或急性呼吸功能窘迫綜合征；⑤除TPN以外，盡管接受靜脈補(bǔ)液，但仍頻繁發(fā)生嚴(yán)重脫水。OPTN/SRTR的2008年度報告顯示，根據(jù)美國目前的小腸移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入UNOS等待小腸移植的病人在等待期間的病死率遠(yuǎn)高于等待腎、心、肝、肺等其它大器官移植的病人，提示目前的小腸移植適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格[9]。因此，Pittsburgh大學(xué)小腸移植中心的Abu-Elmagd教授在最近提出，希望美國醫(yī)療行政機(jī)構(gòu)將小腸移植的適應(yīng)證從不能耐受TPN（“TPN failure”），放寬至短腸綜合征接受綜合治療和非移植手術(shù)治療失敗的病人。換句話說，一旦短腸綜合征病人的殘存小腸康復(fù)治療和非移植的外科手術(shù)治療失敗，無法擺脫TPN而生存，就應(yīng)盡早接受小腸移植。隨著小腸移植療效的提高，對于腸功能衰竭的病人的治療，正如同慢性腎功能衰竭病人治療措施——血液透析和腎移植關(guān)系一樣，小腸移植正從過去不可逆腸衰竭、TPN支持失敗病人的救命治療措施，轉(zhuǎn)變?yōu)榕cTPN相比，能顯著提高生活質(zhì)量的治療手段。

四、展望

2009年的ITR資料顯示全球共有73個移植中心對2 061例病人完成了2 291次小腸移植，1 184例病人仍存活，其中726例病人擁有良好的移植腸功能并成功擺脫了腸外營養(yǎng)支持（HPN和TPN）。尤為重要的是，雖然目前全球的小腸移植病人的總體1年和5年生存率分別達(dá)70%和50%，但一些先進(jìn)的移植中心病人術(shù)后生存率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過這一平均水平，如美國Pittsburgh大學(xué)小腸移植術(shù)后病人的1年和5年生存率分別高達(dá)91%和75%，有功能的移植物的1年和5年生存率分別高達(dá)86%和61%。ITR資料同時顯示，小腸移植完成例數(shù)也在逐步增加，在2003年時已達(dá)每年150例次，到2005年以后，則增至每年200例次。

雖然我國已成為繼美國之后的全球器官移植的第二大國，但小腸移植在我國仍然是一個巨大挑戰(zhàn)，僅有少數(shù)幾個單位進(jìn)行過小腸移植。值得關(guān)注的是，2007年以后我們在總結(jié)以往完成的小腸移植經(jīng)驗基礎(chǔ)上，借鑒美國Pittsburgh大學(xué)先進(jìn)經(jīng)驗，對小腸移植的關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)。這些關(guān)鍵技術(shù)主要包括小腸移植的外科技術(shù)改進(jìn)、部分免疫耐受誘導(dǎo)方案的應(yīng)用、圍手術(shù)期感染預(yù)防方案的改進(jìn)及營養(yǎng)支持策略的改進(jìn)，連續(xù)完成的5例小腸移植病人長期存活，擁有良好移植腸功能，使得小腸移植關(guān)鍵技術(shù)在我國實現(xiàn)了突破，為我國小腸移植的全面發(fā)展開啟了一個良好開端[13-16]。

在美國，每年有數(shù)千例病人因腸系膜缺血、壞死性小腸結(jié)腸炎、腸扭轉(zhuǎn)或其他疾病導(dǎo)致全小腸壞死而被廣泛切除，而且，即便在醫(yī)學(xué)高度發(fā)達(dá)的美國，仍有很多因顧慮小腸廣泛切除導(dǎo)致的嚴(yán)重后果，耽誤或取消小腸切除手術(shù)最終導(dǎo)致病人死亡的病例[4]。隨著小腸移植療效的明顯改善，這部分因顧慮而放棄小腸切除的狀況將得到改善，預(yù)示著接受小腸移植病人例數(shù)將顯著增多，小腸移植的適應(yīng)證也將不斷增加，包括給預(yù)期小腸移植并發(fā)癥發(fā)生率低的病人實施改善生活質(zhì)量的先期手術(shù)，以及給晚期病人實施挽救生命的治療。隨著長期結(jié)果的改善，在病人出現(xiàn)肝功能衰竭前施行單獨小腸移植和采用腹腔多器官簇移植的病例可能增多。事實上，2005年以后，美國每年注冊等待小腸移植的病人數(shù)和每年完成的小腸移植例數(shù)逐步增加。在UNOS上登記等待小腸移植的候選者（waiting list）人數(shù)從1998年93例增至2007年222例[9]。

我國的人口基數(shù)是美國的4～5倍，加上我國對腸功能衰竭的原發(fā)病診斷與治療水平不如美國，由此推算每年新產(chǎn)生的腸功能衰竭病人在每百萬人中的比例應(yīng)該高于美國，因此，每年新產(chǎn)生的病人的絕對數(shù)非常龐大，小腸移植將成為這部分病人的治療手段。我們期望在不久的將來，小腸移植也被我國廣大的普通外科醫(yī)生、消化內(nèi)科醫(yī)生和兒科醫(yī)生接受，納入其醫(yī)療實踐中，造福更多的患者。




參  考  文  獻(xiàn)

[1]  Grant genefish.cn transplant registry[C/OL]// Ⅺth International Small Bowel Transplant genefish.cn, Italy, Sept 9-12, 2009[2009-10-01]. http://genefish.cn/multimedia/ITA/ISBTS2009_Bologna/Registry_ITA.html.

[2] Van Gossum A, Vahedi K, Abdel-Malik, et genefish.cn, social and rehabilitation status of long-term home parenteral nutrition patients: results of a European multicentre survey[J]. Clin Nutr,2001,20(3)：205-210.

[3] 李元新，李寧. 短腸綜合征治療中值得注意的問題[J]. 中國實用外科雜志，2005，25(11)：649-651.

[4] Fishbein genefish.cn transplantation[J]. N Engl J Med,2009,361(10)：998-1008.

[5] Lillehei RC, Goott B, Miller genefish.cn physiological response of the small bowel of the dog to ischemia including prolonged in vitro preservation of the bowel with successful replacement and survival[J]. Ann Surg,1959,150：543-560.

[6] Deltz E, Schroeder P, Gebhardt H, et genefish.cn clinical small bowel transplantation: report of a case[J]. Clin Transplant,1989,3(2)：89-91.

[7] Grant D, Wall W, Mimeault R, et genefish.cn small-bowel/liver transplantation[J]. Lancet,1990,335(8683)：181-184.

[8] Starzl TE, Rowe MI, Todo S, et genefish.cn of multiple abdominal viscera[J]. JAMA,1989,261(10)：1449-1457.

[9] The genefish.cn Procurement and Transplantation Network and the Scientific Registry of Transplant Recipients[C/OL]// The 2008 OPTN / SRTR annual report: transplant data 1998-2007[2009-10-02]. http://genefish.cn

[10] Abu-Elmagd KM, Costa G, Bond GJ, et genefish.cn of the immunosuppressive strategies for the intestinal and multivisceral recipients with special reference to allograft immunity and achievement of partial tolerance[J]. Transpl Int,2009,22(1)：96-109.

[11] Sudan genefish.cn and quality of life after intestinal transplantation[J]. Gastroenterology,2006,130(2 Suppl 1)：S158-S162.

[12] Abu-Elmagd KM, Costa G, Bond GJ, et genefish.cn hundred intestinal and multivisceral transplantations at a single center: major advances with new challenges[J]. Ann Surg,2009 Aug 27. [Epub ahead of print]

[13] 李元新，李寧，李幼生，等. 小腸移植外科技術(shù)的改進(jìn)[J]. 中華消化外科雜志，2008，7(1)：69-70.

[14] 李元新，李寧，李幼生，等. 部分免疫耐受誘導(dǎo)方案在臨床小腸移植的應(yīng)用[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(38)：2695-2698.

[15] 李元新，李寧，李幼生，等. 小腸移植圍手術(shù)期處理的改進(jìn)[J]. 中華外科雜志，2008，46(8)：636-637.

[16] 李元新，李寧，倪小冬，等. 小腸移植圍手術(shù)期的營養(yǎng)支持[J]. 腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2008，15(6)：335-338.

（收稿日期：2010-01-12）