腸道菌群與飲食在腸易激綜合征中的作用

腸道菌群與飲食在腸易激綜合征中的作用 腸易激綜合征（IBS）是一種由多種病因引起的異質性功能障礙，包含了機體和環(huán)境因素的相互作用。而在腸易激綜合征有關的環(huán)境因素中，飲食的作用不容忽視，大多數(shù)IBS患者的癥狀是由飲食或特定的食物引起。而由于IBS患者還存在腸道菌群的紊亂，因而飲食、腸道菌群組成及菌群代謝產(chǎn)物之間的聯(lián)系，可能在IBS的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。 近日，發(fā)表于The American Journal of Gastroenterology的一篇綜述總結了飲食及腸道菌群對IBS癥狀影響的既往研究，以及飲食和微生物成分之間相互作用的報道，綜述最后還對今后的相關研究提供了一些建議。 1、IBS概況 IBS是一種異質性功能失調，據(jù)統(tǒng)計，全球有10%-20%的成人和青少年符合IBS癥狀，是最常見的胃腸道疾病之一，女性多于男性。IBS的高患病率與疾病引起的生活質量降低，對患者自身及社會都造成了沉重的負擔。羅馬III標準將IBS分為便秘型IBS（IBS-C），腹瀉型IBS（IBS-D），便秘和腹瀉混合型（IBS-M）及不確定型IBS（IBS-U）四種亞型。 目前IBS的病因尚不完全清楚，一般認為是宿主和環(huán)境因素共同作用引起，不同個體可能受到不同的遺傳、環(huán)境、心理、社會和胃腸感染等因素影響，引起胃腸動力改變、內臟高敏感、腦一腸軸相互作用紊亂、自主神經(jīng)和激素變化等，均有可能與IBS發(fā)病相關。 近年來，越來越多的研究表明腸道菌群與IBS的病理生理學相關。胃腸炎病史及抗生素的使用均可引起IBS的風險增加，也證實了腸道菌群在IBS中的重要性。特定亞型的IBS患者與健康人相比，其腸道菌群的分布發(fā)生改變。而腸道菌群與外源性因素（尤其是飲食）明顯相關，也可能直接或間接引起IBS。 2、飲食對腸道菌群的影響 以往認為胎兒的腸道是無菌的，但最近的一些研究表明，在胎兒分娩之前，部分細菌可能已經(jīng)通過胎盤屏障并定植于腸道內。在分娩時及分娩后出現(xiàn)連續(xù)的微生物定植，經(jīng)陰道分娩的嬰兒最先接受母體糞便和陰道內的細菌定植，如雙歧桿菌、類桿菌、普氏菌、乳酸桿菌等，而剖宮產(chǎn)分娩的嬰兒先接受典型的皮膚細菌和醫(yī)院內菌群定植。 飲食對宿主微生物菌群具有顯著的影響，這一現(xiàn)象即使在嬰兒斷奶前也可以觀察到。嬰兒添加輔食時，發(fā)生腸道菌群的快速多樣化和腸道菌群向成人轉化，機體的腸道菌群一旦完善，便可持續(xù)維持穩(wěn)定狀態(tài)，但不同機體的腸道菌群之間具有很高的變異性。 研究證實，不同地域的人群腸道菌群存在明顯的差異，而飲食發(fā)揮著重要作用。主要以植物性碳水化合物為主的非西方人群，其腸道菌群呈現(xiàn)出更加多樣化，普氏菌屬的菌群豐度增加。而在西方人群，飲食中含有較多的動物蛋白、糖、淀粉和脂肪，優(yōu)勢菌群主要為擬桿菌屬。因此，長期的飲食習慣與機體的腸道菌群有著直接關系。 而短期的膳食干預對腸道菌群組成的影響似乎不大，除非飲食結構發(fā)生巨大的改變，有研究表明，若在數(shù)日內使機體飲食結構發(fā)生扭轉，也可觀察到菌群結構、代謝活性及基因表達的變化。 3、飲食對IBS的影響 調查顯示，64%-89% 的IBS患者癥狀由食物或特定的食物誘發(fā)，包括小麥/谷物、蔬菜、奶制品、高脂食物、辛辣食物、咖啡、酒精等，這些食物尤其與機體的腹痛和排氣癥狀相關。食物不耐受的生理機制可能為感覺過度、腸腔運動異常和/或食物成分不完全吸收等，但應該注意，大多研究都面臨方法上的局限性， 且對于IBS患者，需要將安慰劑和反安慰劑效應考慮在內。 不吸收的碳水化合物（主要表現(xiàn)為吸收不良和發(fā)酵迅速）可概括為FODMAPs，包括低聚糖、單糖、二元醇及多元醇。這些物質可通過滲透作用和微生物發(fā)酵增加氣體含量，進而導致管腔擴張。研究表明，IBS患者與疑似或確診的果糖和乳糖吸收不良者，低FODMAP飲食后其腹痛、腹脹等癥狀均減輕另一研究顯示患者再次攝入果糖或果聚糖后，癥狀出現(xiàn)復發(fā)。 然而，應該指出的是，長期低FODMAP飲食對于IBS患者所帶來的益處仍不能明確，這需要嚴格的營養(yǎng)指導，且纖維的攝入減少及腸道菌群組成和活性的變化也有潛在的風險。此外，F(xiàn)ODMAP水平隨不同的研究、不同國家及不同產(chǎn)物而變化，在得出結論時也應將這些實驗因素考慮在內。 食物也可引起免疫激活或神經(jīng)內分泌反應而誘發(fā)癥狀。在IBS患者亞群中，T淋巴細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞和/或腸內分泌細胞數(shù)量增加已被證實，但其對于食物不耐受的確切作用尚不清楚。 有關麩質不耐癥（或無麩質飲食的可能益處）也日益引起關注。一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，IBS患者中乳糜瀉的患病率上升至4%。雖然有報道顯示，無麩質飲食后癥狀減輕，且增加麩質飲食后癥狀加劇，但最近的一項研究表明，在無麩質及低FODMAP飲食后給予IBS患者純麩質飲食，并未誘發(fā)相關癥狀。 這表明，引起“谷物”不耐受癥狀相關的可能并非麩質，而是果聚糖和/或其他成分。此外，大多被診斷為麩質不耐受的IBS患者同時伴有多種食物不耐受。 膳食研究的焦點還包括益生菌、益生元、合生元和膳食纖維。最近的一項Meta分析表明，使用益生菌可顯著改善主觀癥狀，但同時該研究的異質性也十分明顯。有關益生元和合生元的研究也很有限。有關膳食纖維的益處也僅有可溶膳食纖維得以證實，但大部分研究的效果均比較溫和，其對于IBS的影響也需要更多的研究證實。 盡管我們推斷部分食品成分可能與癥狀有關，但應該承認，關于食物對癥狀的影響及其相關機制的研究是有限的。 4、IBS的菌群轉換 目前，許多研究報道了IBS患者（或其亞組）與健康對照組的腸道菌群之間的差異。然而，盡管IBS與腸道菌群之間的聯(lián)系已達成越來越多的共識，當前的研究結果仍缺乏普遍的共識，且IBS相關的特定菌群微生物仍未確定。 事實上，一些研究報道的IBS患者相關的“微生物標記”（圖1），無法在所有的隊列研究中都能檢測，這可能是受到各研究中患者詳細表型特征缺乏、樣本大小和橫斷面研究設計（只提供一個大致的微生物成分）的影響。 圖1.jpg 圖1 IBS患者與健康者相比腸道菌群變化圖 此外，在研究中各種外源性因素（包括飲食），往往沒有考慮在內。有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者一個獨特的亞群，具有類似正常的菌群組成，表明腸菌的紊亂可能與部分IBS亞型的病理機制有關。 最近幾項關于IBS相關腸菌的研究顯示，厚壁菌門（主要為梭狀芽孢桿菌XIVa屬和瘤胃菌科）的相對豐度增加，而擬桿菌的相對豐度減少。研究表明雙歧桿菌在IBS患者的糞便和粘膜標本中均耗竭，這也提示了補充雙歧桿菌可能適度有益。有報道指出IBS患者微生物多樣性降低且不穩(wěn)定升高，但還需要進一步菌群分析研究確認。 有研究將一種IBS亞型患者（內臟高敏感性與該亞型患者的腹痛癥狀相關）的糞便移植入無菌大鼠腸道內，結果顯示大鼠內臟敏感性也升高，這也提示胃腸道菌群可能引起腸道癥狀。 腸道菌群發(fā)揮這些作用的機制尚不完全清楚，但IBS患者結腸標本中組胺和蛋白酶的水平增加，而糞便中的絲氨酸蛋白酶的增加與IBS癥狀的發(fā)展相關。雖然機體本身和腸菌都可分泌組胺、蛋白酶，但值得注意的是，在IBS患者腸道內豐度增加的一些厚壁菌門菌可分泌大量的胞外蛋白酶。 腸道免疫功能紊亂、慢性輕度黏膜炎癥、粘膜滲透性增加及腸粘膜屏障受損等，均有可能與IBS致病相關，而腸道菌群也可能在其中發(fā)揮一定作用。腸道菌群還可調控腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙向作用，而后者在IBS的發(fā)病起到重要作用。然而，腸道菌群究竟如何影響致病性及機體的癥狀，目前仍證據(jù)不足。 5、IBS患者腸道菌群與飲食相關性 腸道菌群在食物消化過程中起重要的作用，而食物的代謝產(chǎn)物與IBS的癥狀直接或間接相關。碳水化合物經(jīng)酵解可產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸和丁酸），以及氫和二氧化碳。幾種豐度較低的菌群可將氫轉化為乙酸、硫化氫及甲烷。而蛋白質殘基在遠端結腸發(fā)酵產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物，包括氨、有機酸、雜環(huán)酰胺、酚類和吲哚化合物，這些對于腸道健康都是有毒的。 此外，脂肪和蛋白質增加了膽汁酸的分泌，也可影響腸道內菌群的轉變。這可能是由于膽汁酸抑制腸道的多種細菌，也可調節(jié)腸道菌群組成。事實上，一項研究表明，結腸膽汁酸的分泌增加與IBS（主要是非便秘型）的腹瀉和結腸運輸加速癥狀相關。 關于腸道菌群和蛋白質代謝，有研究證實，感染后腸易激綜合征（PI-IBS）的腸菌標志和機體的氨基酸代謝具有顯著相關。在蛋白質酵解產(chǎn)生的毒素中，硫化氫與腸道的健康息息相關，它既可直接損害腸腔上皮代謝，又可作為腸–腦軸的信號分子。硫化氫可轉化為硫代硫酸鈉，在炎癥期間可進一步氧化成連四硫酸鹽，后者可促進沙門氏菌及部分γ-變形菌類病原體的生長，這些與IBS患者的腸道癥狀有關。 FODMAPs經(jīng)腸道微生物酵解后可生成氣體，同時增強腸道滲透作用，進而引起敏感宿主的IBS癥狀。據(jù)報道，利用碳水化合物產(chǎn)氣的腸道細菌（如Dorea屬，人體腸道中的主要產(chǎn)氣菌），在IBS患者中豐度顯著增加。腸腔內過量的氣體，尤其是氫氣，與IBS的癥狀（尤其是腹痛、脹氣）顯著相關。 一般來說，清除腸道中氫氣的主要是產(chǎn)甲烷古菌，其在IBS-D患者中含量極低，而在IBS-C患者中含量增加。雖然有足夠的證據(jù)表明甲烷與IBS癥狀相關，但大多的數(shù)據(jù)是基于甲烷呼氣試驗得出的。因此，今后的研究（尤其IBS患者的腸菌-飲食相關性研究）應該對產(chǎn)甲烷菌進行量化，以提供更直接的證據(jù)。 此外，腸道中氣體的清除還可經(jīng)產(chǎn)乙酸細菌（Blautia屬）轉化成乙酸。有研究表明Blautia菌屬在IBS患者中升高。有趣的是，主要的發(fā)酵終產(chǎn)物—乙酸，部分研究顯示其在IBS患者中明顯升高，然而這在另一項研究中未得到證實。 而SCFAs減少也可能與IBS的癥狀相關。SCFAs（尤其是丁酸）對于健康是有益的，可作為結腸細胞重要的能量來源，同時也參與抑制炎癥和增強屏障功能。此外，有證據(jù)表明健康人遠端結腸灌注丁酸可降低其內臟敏感性。但是，IBS與SCFAs的相關性并沒有統(tǒng)一的結論。 因此，關于低FODMAPs飲食對腸道菌群組成、功能及代謝產(chǎn)物的關系，以及與腸道癥狀的相關性，仍無確定的結論。 有關飲食與腸菌的相互作用對IBS癥狀的直接影響，一項飲食研究表明，對健康受試者及IBS患者均給予含大量酵解底物的飲食，結果顯示腸道產(chǎn)氣顯著增加，同時兩組受試者均出現(xiàn)腹部癥狀及消化道不適。然而，IBS患者相比于健康者而言，其腸道菌群在組成上也具不穩(wěn)定性，表現(xiàn)為擬桿菌和厚壁菌門變異以及微生物的多樣性減少。 因此，IBS患者菌群失調的程度可能取決于他們的飲食。但相關結論還需進一步研究來驗證。 6、展望 多種研究均提供證據(jù)表明：IBS患者腸道內檢測到的菌群改變，可能是誘發(fā)或加重胃腸道癥狀的潛在因素。然而，不同的飲食習慣和腸道菌群之間密切相關，這也可能是影響IBS患者和健康對照組菌群差異不可忽視的因素。 我們還需要更多規(guī)范的研究來驗證飲食對IBS癥狀的影響及其作用機制。低FODMAP飲食似乎是有潛在益處的，但還需要進一步研究，且需要規(guī)范的飲食指導來應對飲食的復雜性及營養(yǎng)攝入不足的風險。此外，長期的研究、更規(guī)范的干預或重新引入的試驗是必要的，這些合理的研究將不僅能反應出膳食干預對微生物的影響，還為觀測微生物與癥狀的相關性提供了條件。 由于IBS患者是一組腸道癥狀及食物敏感性均不同的異質性人群，加上微生物成分在不同個體間的差異極大，因此明確IBS、腸道菌群和飲食之間的相關性并非易事。高通量的分子生物學方法使我們可對腸道菌群進行可重復的、深入的分析，為驗證這些相關性提供了有效途徑。 該領域研究的主要挑戰(zhàn)是對于飲食干預的信息進行精準的采集和分析。此外，今后研究還應針對大量已知表型的患者進行不同時間點的多菌群分析，以便更好的分析腸道菌群與IBS癥狀的多樣性和波動性的關系。