腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(shí)(2014版)

015-01-23 馬軍 朱軍等 丁香園腫瘤時(shí)間中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)







腫瘤化療所致血小板減少癥(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT)是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，有可能導(dǎo)致降低化療藥物劑量或延遲化療時(shí)間，甚至終止化療，由此影響臨床療效和患者生存，并增加醫(yī)療費(fèi)用。







為提高CIT診治水平，促進(jìn)血小板生長因子在實(shí)體瘤領(lǐng)域的合理用藥，中國抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)(CSCO)根據(jù)中國國情，在參考國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及相關(guān)共識(shí)及指南的基礎(chǔ)上，于2012年、2013年全國臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2013年CSCO學(xué)術(shù)年會(huì)期間舉行了CIT診療中國專家共識(shí)研討會(huì)。







全國40余位來自血液病、腫瘤學(xué)領(lǐng)域的知名專家與會(huì)并展開討論，為CIT診療中國專家共識(shí)的制訂提供了寶貴的建議。







針對國內(nèi)外符合循證醫(yī)學(xué)原則的高級(jí)別證據(jù)，參考2010年美國國家癌癥網(wǎng)(NCCN)腫瘤臨床實(shí)踐指南、2009年美國腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)(ONS)化療和生物治療臨床實(shí)踐指南、2007年美國血液學(xué)會(huì)(ASH)血小板輸注指南、我國衛(wèi)生部《內(nèi)科輸血指南》，達(dá)成CIT診療中國專家共識(shí)。







一、CIT定義







CIT是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產(chǎn)生抑制作用，尤其是對巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致的外周血中血小板<100?109/L。







當(dāng)血小板<50?109/L時(shí)，可引起皮膚或黏膜出血，同時(shí)患者不能承受手術(shù)治療和侵襲性操作檢查；血小板<20?109/L，有自發(fā)性出血的高危險(xiǎn)性；血小板<10?109/L，則有自發(fā)性出血的極高危險(xiǎn)性。







二、CIT的診斷及分級(jí)







1．CIT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：







(1)外周血血小板<100?109/L；







(2)發(fā)病前應(yīng)有確切的應(yīng)用某種能引起血小板減少的化療藥物，且停藥后血小板減少癥狀逐漸減輕或血小板恢復(fù)正常；







(3)排除了其他可導(dǎo)致血小板減少癥的原因，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、免疫性血小板減少性紫癜和脾功能亢進(jìn)等；







(4)排除使用了同樣能夠引起血小板減少的非化療藥物，如磺胺類藥物等；







(5)患者伴或不伴出血傾向，如皮膚上有瘀點(diǎn)、紫癜或原因不明的鼻出血等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)更加嚴(yán)重的內(nèi)臟出血跡象；







(6)重新使用該化療藥后血小板減少癥再次出現(xiàn)。







2．CIT的分級(jí)：根據(jù)血液學(xué)檢查血小板減少嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，CIT的診斷及評估見圖1。










三、CIT的治療










CIT的治療包括輸注血小板、給予促血小板生長因子，CIT的治療流程見圖2。













促血小板生長因子有重組人白細(xì)胞介素11(rhIL-11)、重組人血小板生成素(rhTPO)、TPO受體激動(dòng)劑羅米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)。







目前，只有rhTPO和rhIL-11被國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)用于治療腫瘤相關(guān)的血小板減少癥。







(一)輸注血小板







對于成人白血病和多數(shù)實(shí)體瘤患者，當(dāng)血小板≤10?109/L時(shí)，需預(yù)防輸注血小板。







特別是有出血危險(xiǎn)的腫瘤，如白血病、惡性黑色素瘤、膀胱癌、婦科腫瘤和結(jié)直腸腫瘤等，當(dāng)患者的血小板≤20?109/L時(shí)，應(yīng)考慮輸注血小板。







在進(jìn)行腦部手術(shù)時(shí)，要求血小板≥100?109/L；在其他侵入性操作或是創(chuàng)傷手術(shù)時(shí)，要求血小板在50?109/L-100?109/L。







實(shí)體瘤患者血小板在10?109/L-50?109/L時(shí)，根據(jù)臨床出血情況，可考慮輸注血小板。特別強(qiáng)調(diào)的是，預(yù)防性輸注不可濫用，防止產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)導(dǎo)致輸注無效。







(二)促血小板生長因子







1．rhTPO：可減輕肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等實(shí)體腫瘤患者接受化療后血小板下降的程度和縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間。







rhTPO的用藥方法：惡性腫瘤化療時(shí)，預(yù)計(jì)藥物劑量可能引起血小板減少及誘發(fā)出血需要升高血小板時(shí)，可于給藥結(jié)束后6-24h皮下注射，劑量為300U?d-1?kg-1，1次/d，連續(xù)應(yīng)用14d。







當(dāng)化療中伴發(fā)白細(xì)胞嚴(yán)重減少或出現(xiàn)貧血時(shí)，rhTPO可分別與重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF)或重組人紅細(xì)胞生成素(rhEPO)合并應(yīng)用。







對于上一個(gè)化療周期發(fā)生過3級(jí)以上CIT的患者或出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，建議更早使用。







rhTPO用藥注意事項(xiàng)：使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，一般應(yīng)隔日1次，密切注意外周血小板變化，血小板達(dá)到所需指標(biāo)時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥。







在用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)監(jiān)測包括血小板和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。







2．rhIL-11：可以降低化療引起的血小板減少癥嚴(yán)重程度，縮短血小板減少癥的病程，減少血小板的輸注。







rhIL-11治療實(shí)體瘤化療所致血小板減少癥，對于不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實(shí)體瘤患者應(yīng)在血小板25?109/L-75?109/L時(shí)應(yīng)用rhIL-11。有白細(xì)胞減少癥的患者必要時(shí)可合并rhG—CSF。







rhIL-11的用藥方法：推薦劑量為25-50ug/kg，皮下注射，1次/d，至少連用7—10d，至化療抑制作用消失或達(dá)到共識(shí)停藥標(biāo)準(zhǔn)。在下一個(gè)周期化療開始前2d及化療中不得用藥。







rhIL-1l用藥注意事項(xiàng)：







(1)腎功能受損患者須減量使用。rhIL-11主要通過腎臟排泄。嚴(yán)重腎功能受損、肌酐清除率<30ml/min者需減少劑量至25ug/kg。







(2)老年患者，尤其有心臟病史者慎用。Xu等報(bào)道，rhIL-ll會(huì)增加中老年患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率，且呈年齡依賴性，40歲以上的患者有可能發(fā)生心房撲動(dòng)，65歲以上患者心房顫動(dòng)發(fā)病率有所提高。







(3)美國腫瘤護(hù)理學(xué)會(huì)指南重點(diǎn)提示，對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，應(yīng)慎重使用rhIL-11。







(4)蒽環(huán)類藥物可以引起脫發(fā)、骨髓抑制和心臟毒性等毒副反應(yīng)。在給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中，有超過50％的患者發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，而且隨著治療時(shí)間的延長損傷愈明顯。因此，對于蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，應(yīng)慎用rhIL-11。










(三)CIT治療注意事項(xiàng)







1．血小板生長因子停藥指征：血小板≥100?109/L或至血小板較用藥前升高50?109/L。







2．需做手術(shù)者，應(yīng)根據(jù)需要使用血小板生長因子，提高血小板到需要的水平。如100?109/L>血小板>75?109/L的無出血者，需使用rhTPO和(或)rhIL-11以達(dá)手術(shù)要求。







3．對于既往有體液潴留、充血性心功能衰竭、房性心律不齊或冠狀動(dòng)脈疾病史的患者，尤其是老年患者，不推薦使用rhIL-11。







四、CIT的預(yù)防







二級(jí)預(yù)防用藥是指對于出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，為預(yù)防下一個(gè)化療周期再發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少，可預(yù)防性應(yīng)用血小板生長因子，以保證化療的順利進(jìn)行。







二級(jí)預(yù)防用藥以預(yù)防化療后血小板減少或保證化療能夠按照預(yù)定計(jì)劃進(jìn)行為目的。







1．CIT出血的高風(fēng)險(xiǎn)因素：







(1)既往有出血史；







(2)化療前血小板<75?109/L；







(3)接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環(huán)類等藥物的化療；







(4)腫瘤細(xì)胞骨髓浸潤所造成的血小板減少；







(5)體能評分≥2分；







(6)既往接受過放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受過放療。







2．CIT的二級(jí)預(yù)防：







(1)患者有出血高風(fēng)險(xiǎn)因素：化療結(jié)束后6—24h內(nèi)開始使用rhTPO和(或) rhIL-11；







(2)患者無出血高風(fēng)險(xiǎn)因素：血小板<75?109/L時(shí)開始使用rhTPO和(或) rhIL-11。







3．CIT二級(jí)預(yù)防的注意事項(xiàng)：







(1)對于上一個(gè)周期血小板最低值<50?109/L、已知血小板最低值出現(xiàn)時(shí)間者，可在血小板最低值出現(xiàn)的前10-14d注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，連續(xù)7-10d。







(2)rhTPO最佳用藥時(shí)機(jī)需要進(jìn)一步探討和嘗試。對于采用GC或GP方案上一個(gè)周期血小板最低值<50?109/L者，可以在本周期化療第2、4、6、9天使用rhTPO，300U?kg-1?次-1。







CIT是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，其病因?yàn)榛熕幬飳藓思?xì)胞的抑制作用所導(dǎo)致的血小板生成不足及過度破壞。國內(nèi)外的研究顯示，不同類的化療藥物對巨核細(xì)胞的抑制作用有一定的差異。







血小板輸注是對嚴(yán)重血小板減少癥患者最快、最有效的治療方法之一，然而血小板輸注會(huì)帶來感染艾滋病及丙型肝炎等獲得性傳染病毒疾病的問題，還有一些血小板輸注相關(guān)的并發(fā)癥，患者可能產(chǎn)生血小板抗體而造成無效輸注或者輸注后免疫反應(yīng)。







針對CIT的治療，在規(guī)范輸注血小板的情況下，需要使用升血小板細(xì)胞因子來減少血小板輸注帶來的相關(guān)問題。







rhIL-11可以刺激造血祖細(xì)胞(巨核細(xì)胞、粒-巨噬細(xì)胞、紅系細(xì)胞)的成熟分化，具有促進(jìn)造血、抑制自身免疫、抗炎及保護(hù)黏膜上皮等作用。







由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院報(bào)告I期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，rhIL-11治療組的血小板最低值和化療第21天血小板值分別是安慰劑對照組的3.04倍和2.43倍。







rhIL-11可以減少血小板減少癥的發(fā)生，縮短其持續(xù)時(shí)間，其回升血小板作用維持時(shí)間較長。







rhTPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞和血小板生成最重要的細(xì)胞因子，與分布于巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞表面的受體(c-mpl)結(jié)合，特異性刺激巨核系祖細(xì)胞增殖分化，進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞成熟和血小板生成。







rhTPO用藥周期化療后血小板下降的最低值與對照周期有明顯差異，用藥周期化療后血小板恢復(fù)后的最高值顯著高于對照周期。用藥周期血小板<50?109/L的持續(xù)時(shí)間[(2.1?3.5)d]短于對照周期[(3.0?4.6)d]。







用藥周期化療后血小板恢復(fù)至≥75?109/L和≥100?109/L所需時(shí)間均顯著短于對照周期(P<0.001)。用藥周期化療后血小板輸注次數(shù)及數(shù)量顯著少于對照周期。







許多化療藥物導(dǎo)致血小板數(shù)最低值出現(xiàn)的時(shí)間和降低的幅度因所用的化療藥物、劑量、是否聯(lián)合用藥以及患者的個(gè)體差異和化療次數(shù)而不同，優(yōu)化用藥時(shí)機(jī)可以提高CIT的療效。







rhTPO對預(yù)防和治療CIT有效。有研究顯示，rhTPO給藥時(shí)機(jī)取決于化療方案的長短和血小板最低值出現(xiàn)的時(shí)間；對于短程的化療方案和(或)較早出現(xiàn)的血小板最低值，采用化療后給予rhTPO；對于長程化療方案和(或)延遲的血小板最低值，需要在化療前早期使用rhTPO，優(yōu)化rhTPO用藥時(shí)機(jī)可提高CIT的療效。







綜上所述，rhIL-1l和rhTPO均為CFDA批準(zhǔn)的升血小板細(xì)胞因子藥物，應(yīng)深刻認(rèn)識(shí)及熟練掌握其用藥規(guī)范，以確保更安全、有效、合理地應(yīng)用。隨著新的研究成果的不斷出現(xiàn)，專家委員會(huì)將定期更新本指南。







(馬軍 朱軍整理)