狼瘡性腎炎的臨床診斷與治療新進(jìn)展

狼瘡性腎炎的臨床診斷與治療新進(jìn)展 2013年11期 字?jǐn)?shù)設(shè)置：3000 | 加書簽 | 我的書簽 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種臨床表現(xiàn)涉及多種器官、多個(gè)系統(tǒng)受損的慢性系統(tǒng)性自身性免疫性疾病,其具有臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,輕重緩急不一’免疫調(diào)節(jié)功能紊亂,血清中含有以抗核抗體為主的多種致病性自身抗體,病程多呈現(xiàn)出病情緩解和急性發(fā)作交替等特點(diǎn)[1’2]。狼瘡性腎炎(LN)是指在SLE的基礎(chǔ)上有腎臟疾病臨床表現(xiàn)和(或)伴有腎功能異常,或僅在腎活檢時(shí)發(fā)現(xiàn)有腎小球腎炎病變的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。 1 LN臨床診斷進(jìn)展2012年ACR指南[3]將LN定義為:有臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室檢查出.現(xiàn)有持續(xù)性蛋白尿會0.5 g/d,即尿蛋白(3 )或(和)出現(xiàn)細(xì)胞管型(紅細(xì)胞管型、顆粒管型、蠟樣管型)。同時(shí),對于臨床上確診SLE的患者如果出現(xiàn)尿檢異常、腎功能各項(xiàng)指標(biāo)異常和/或進(jìn)行性減退時(shí)均應(yīng)考慮到狼瘡性腎炎(LN)。 除了目前臨床常規(guī)各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)以外,以下一些血清免疫學(xué)指標(biāo)對于進(jìn)一步明確LN的診斷和病情發(fā)展變化情況有一定的臨床意義:(1)單核細(xì)胞趨化蛋白-1(Mcp-1)是參與腎臟疾病炎性反應(yīng)過程中重要的趨化因子,尿液中Mcp-1的水平與狼瘡性腎炎的病理分型與疾病活動嚴(yán)重程度具有密切相關(guān)的意義,可作為一項(xiàng)無創(chuàng)性診斷檢測[4]。(2)LN患者中抗核小體抗體(AnuA)水平與SLE非腎炎患者相比較高,AnuA相對于抗dsDNA抗體,在SLE的診斷中具有相同的特性,并且具有更高的靈敏性和預(yù)測價(jià)值1)1。 (3)抗dsDNA抗體,抗Sm抗體(也是SLE的特異性標(biāo)志),抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體和抗心磷脂抗體均在LN患者血清中有較高的陽性率[6]。(4)AnuA是由核小體刺激機(jī)體而產(chǎn)生,抗dsDNA抗體其親和力高更易與雙鏈DNA結(jié)合,形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟而致病,與抗Clq抗體一起,三種抗體聯(lián)合檢測可增加SLE的診斷特異性,而且抗Clq抗體參與了狼瘡增殖性腎炎的免疫發(fā)病機(jī)制,可能對LN的病理分型有一定的預(yù)測價(jià)值m。 血漿clq與抗Clq抗體水平可以反映SLE嚴(yán)重程度,Clq水平的降低與抗Clq抗體水平的升高與兒童LN密切相關(guān),具有一定診斷價(jià)值181。(5)ANCA(抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體)可以在一定程度上作為評價(jià)SLE疾病活動與鑒別LN與非LN的一個(gè)參考指標(biāo)[9]。 (6)IgGl和lgG2升高可能參與了LN的發(fā)病,且IgG2在一定程度上可反映其嚴(yán)重程度,有臨床診斷價(jià)值。同時(shí),血清抗dsDNA抗體可以作為LN活動的臨床監(jiān)測指標(biāo)[m]。(7)尿%微球蛋白(a,-MG)、尿微量白蛋白(MA)、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRU)、尿免疫球蛋白G(IGU)及尿&微球蛋白(P2-MG)以上各項(xiàng)尿微量蛋白測定,能反映SLE患者腎小球和腎小管雙重?fù)p害與損害的程度,可以作為SLE患者早期腎臟損害的敏感指標(biāo)[11]。 (8)2012年ACR指南還指出[3]:尿蛋白與肌酐的比值的一半,可以替代24小時(shí)尿蛋白定量的檢測指標(biāo)。尿沉渣中的主要部分(除去感染等因素外,高倍鏡下尿液鏡檢>5個(gè)紅細(xì)胞和(或)5個(gè)白細(xì)胞)可以替代脫落細(xì)胞的檢測。 以上一些檢測指標(biāo)可以幫助臨床醫(yī)師了解LN患者疾病活動與緩解的情況,同時(shí),LN臨床表現(xiàn)的多樣性和不均一性,常常取決于其病理改變的分型及分期。當(dāng)前臨床上通常使用2003年國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會聯(lián)合制訂的國際標(biāo)準(zhǔn)(ISN/RPS)分型[12]。 2012年KDIG0指南?、ACR指南[3]、EU-LAR指南M41均建議:LN的治療應(yīng)基于組織病理基礎(chǔ),沒有腎活檢禁忌證的患者均應(yīng)行腎活檢。 2 LN的治療2.1藥物治療2.1.1激素類:糖皮質(zhì)激素(GC)在超過正常生理劑量時(shí),具有非特異性抗炎、抗休克和免疫抑制等藥理作用,但其不良反應(yīng)要引起臨床重視和早期預(yù)防。有實(shí)驗(yàn)表明1&:在實(shí)驗(yàn)性狼瘡性腎炎的小鼠中,早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或者環(huán)磷酰胺治療,可以保護(hù)足細(xì)胞裂孔膜蛋白,可延緩腎小球組織病理學(xué)改變,從而提高藥物對足細(xì)胞的肯定性療效 2012年KDIG0指南示[B]I型LN與尿蛋白3 g/d的II型LN患者,推薦使用糖皮質(zhì)激素或者CNI(鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑)。III型和IV型LN初治建議激素聯(lián)合CTX或MMF,如在初治的3個(gè)月內(nèi)病情進(jìn)一步發(fā)展(肌酐或尿蛋白升高),可更改為指南建議的其他初治方案,必要時(shí)的再次腎活檢可作為后期治療的指導(dǎo)和評價(jià)。 2.1.2抗瘧藥:羥氯喹其主要的作用部位是巨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子,具有濾光、免疫抑制、抗炎、激素、抗氧化等作用。羥氯喹通常起始量為400 mg/d(或者200 mg/d)通常在用藥2~3個(gè)月產(chǎn)生影響,治療1~2年后可以逐漸減量。 其能輕度改變腎功能,使肌酐清除率降低10%?]。 2012年KDIG0指南示:羥氯喹在無使用禁忌癥時(shí),可用于所有LN患者(ACR指南也g/kg。 2.1.3免疫抑制劑2.1.3.1烷化劑環(huán)磷酰胺(CTX)目前聯(lián)合潑尼松沖擊治療LN療效肯定[17],其主要不良反應(yīng)有:出血性膀胱炎和惡變[18]、血液學(xué)改變、性腺抑制[19]等,因此研發(fā)合適的輔助藥物或代替藥物也很有臨床意義[20]。對于LN的治療[3],研究表明,大劑量靜脈CTX每月沖擊1次,共6次,在以后的2年內(nèi)每季度沖擊一次的治療方案比6個(gè)月的短期治療方案效果好。 再應(yīng)用硫唑嘌呤(AZA)或霉酚酸酯(MMF)3~6個(gè)月的維持治療顯示有較好遠(yuǎn)期療效。氮芥具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用,有報(bào)道示,地塞米松聯(lián)合氮芥短療程循環(huán)沖擊治療IV型狼瘡性腎炎,可以緩解癥狀[211,雖然目前臨床應(yīng)用相對較少,但在嚴(yán)重狼瘡性腎炎的治療中確實(shí)有效[W。 2.1.3.2環(huán)孢素(CS)對于T-細(xì)胞依賴性免疫機(jī)制如移植物排斥和某些自主免疫更有效,可以口服和靜脈注射,初始計(jì)量為3.5-5.0 rag/(kg?d),療程約為6個(gè)月,對肝腎均有毒性,還可致高血壓、高尿酸血癥和高血鉀…]。有研究示,低劑量的環(huán)孢素A治療彌漫性增生性的狼瘡性腎炎的日籍患者,可以降低臨床狼瘡的活動性,有效改善蛋白尿[22]。 2.1.3.3硫唑嘌呤(AZA)對T細(xì)胞的抑制較強(qiáng),對紅斑狼瘡漿膜炎,血液系統(tǒng)病變和皮疹療效較好,在明顯活動的、完全進(jìn)行性的腎炎的治療中不如CTX或氮芥,在早期腎炎和快速靜脈推注CTX以后的維持治療中可能有效,可在一定程度上減少激素與環(huán)磷酰胺的用量[16]。 2012年EULAR(歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟)*[M1:III~IVA或A/C(?V)型LN患者應(yīng)接受麥考酚酸(MPA)或低劑量靜脈注射CTX聯(lián)合激素治療,對于有臨床表現(xiàn)和組織學(xué)改變的可以應(yīng)用大劑量CTX,同時(shí)選擇性應(yīng)用低劑量的硫唑嘌呤(AZA)。 2.1.3.4霉酚酸酯(MMF)主要有胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反應(yīng),性腺毒性較環(huán)磷酰胺弱。其活性代謝物霉酚酸可以選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖,抑制抗體產(chǎn)生并抑制細(xì)胞黏附分子的糖基化。 研究表明123、與CTX相比,MMF誘導(dǎo)活動性LN緩解率高,治療后尿蛋白、狼瘡活動性、抗核抗體、抗DNA抗體陽性率及不良反應(yīng)率均降低。 2012年ACR指南示[3]:對于III型和IV型LN,推薦激素聯(lián)合口服MMF或靜脈注射CTX,認(rèn)為MMF和CTX的效果相當(dāng),相關(guān)研究示,MMF(2~3 g/d療程6個(gè)月)在黑人和西班牙裔患者中優(yōu)