雙胎妊娠產(chǎn)前篩查與產(chǎn)前診斷

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎妊娠的發(fā)生率逐年升高，雙胎妊娠母胎并發(fā)癥高于單胎妊娠，尤其胎兒異常的發(fā)生率較單胎妊娠明顯增加。因此，臨床醫(yī)生更需要關(guān)注和重視雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查以及產(chǎn)前診斷。

1雙胎妊娠的卵性和膜性診斷的重要性

雙胎妊娠指南中推薦，在早中孕期（7～14周）超聲檢查為雙胎妊娠時，應該進行絨毛膜性診斷。輔助生殖技術(shù)相關(guān)的雙胎妊娠多數(shù)為雙卵雙胎，即兩個胎兒各自有胎盤，其間不存在血液的交通。其單個個體出現(xiàn)染色體異常的風險與單胎妊娠所面臨的風險相似。單卵雙胎則根據(jù)分裂發(fā)生時間的不同，分別在24、72h以及13d后演變成為雙絨毛膜雙羊膜囊及單絨毛膜雙羊膜囊或者單絨毛膜單羊膜囊、甚至聯(lián)體雙胎。由此，卵性的診斷在臨床中可能存在困難，尤其對自然妊娠的孕婦很難進行卵性的診斷。因此，絨毛膜性診斷在臨床中應用更廣，可以推論單絨毛膜雙胎均為單卵雙胎;而雙絨毛膜雙胎不一定是雙卵雙胎。此外，由于單絨毛膜雙胎發(fā)生胎死宮內(nèi)的風險是雙絨毛膜雙胎的3.6倍，在妊娠24周之前發(fā)生流產(chǎn)的的相對風險系數(shù)是后者的9.18倍[1]。故診斷絨毛膜性不僅對于染色體疾病的診斷，而且在對雙胎妊娠孕期并發(fā)癥的管理方面也是至關(guān)重要的。

2超聲對于絨毛膜性診斷的時機和方法

妊娠6～9周可通過孕囊的個數(shù)來判斷絨毛膜性，通過卵黃囊的個數(shù)來判斷羊膜性;孕10～14周可以通過雙胎間的羊膜與胎盤交界的形態(tài)來判斷絨毛膜性[2]。單絨毛膜雙胎羊膜分隔與胎盤呈“T”字征;而雙絨毛膜雙胎胎膜融合處夾有胎盤組織，所以胎盤融合處表現(xiàn)為“雙胎峰”（或“λ”征）。但是在妊娠中期尤其是胎盤位于后壁時，“雙胎峰”或“T”字征不容易判斷，只能通過分離的胎盤個數(shù)或胎兒性別對絨毛膜性進行判斷，如為兩個胎盤或性別不同，則為雙絨毛膜性雙胎;如兩胎兒共用一個胎盤，性別相同，而且缺乏孕早期超聲資料，絨毛膜性判定會很困難，以往通過羊膜分隔的厚度來判斷絨毛膜性，但準確性不佳。

3雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查

目前對于雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查策略均借鑒于單胎妊娠，孕11～13 6周的早孕期超聲篩查可以通過檢測胎兒頸項透明層（NT）厚度來評估胎兒發(fā)生唐氏綜合征的風險，并可早期發(fā)現(xiàn)部分嚴重的胎兒畸形。對于雙絨毛膜雙胎妊娠，早孕期推薦進行單獨的NT和年齡聯(lián)合風險評估，分別計算兩個胎兒的風險值。對于雙絨毛性雙胎妊娠，NT檢測并結(jié)合胎兒鼻骨、靜脈導管、三尖瓣反流情況對于唐氏綜合征的檢出率達到80%，與單胎妊娠相似[3]。當使用NT篩查胎兒非整倍體發(fā)生率時，對于單絨毛膜雙胎，應該計算一個胎兒的唐氏綜合征發(fā)生風險（使用頭臀長最大值和NT的平均值）。建議對于雙胎和多胎妊娠進行早孕期多項指標的聯(lián)合篩查[4]，包括NT厚度、鼻骨以及靜脈導管等。文獻報道評估3187例雙胎和219例三胎妊娠的早孕期超聲指標，非整倍體篩查異常陽性率分別為4.7%和11.9%，檢出率均高達93%。

血清學篩查由于其假陽性率較高，目前并不推薦單獨使用血清學進行雙胎非整倍體的篩查。文獻報道，中孕期血清學篩查在檢出率達到50%～70%的情況下，假陽性率可高達10%以上。一般認為其血清學標志物的測定值約為同孕周單胎妊娠的2倍。小樣本研究表明，甲胎蛋白（AFP）、β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）和游離雌三醇分別為單胎妊娠的2.26、2.06以及1.68倍[5]。在控制假陽性率在5%的條件下，在單絨毛膜雙胎妊娠中的檢出率為73%，而雙絨毛膜雙胎的檢出率為43%，整體檢出率為53%。AFP的中位數(shù)在單絨毛膜和雙絨毛膜之間差異無統(tǒng)計學意義，游離β-HCG在單絨毛膜雙胎中明顯增高。用年齡并進行絨毛膜性校正之后對于21-三體綜合征的檢出率為27.3%，假陽性率為6.6%，增加血清學指標的50%值之后的檢出率為54.5%和7.75%，但總體來講其檢出率不能達到單胎妊娠的檢出率[6]。因此，多數(shù)學者并不推薦雙胎妊娠的血清學篩查。

此外，由于部分雙胎妊娠是通過輔助生殖技術(shù)妊娠，由于激素的使用也會導致數(shù)據(jù)分析的誤差，增加其結(jié)果解讀的困難。而近來的研究發(fā)現(xiàn)也顛覆了以前關(guān)于雙胎妊娠21-三體綜合征與單胎妊娠發(fā)生率之間的關(guān)系。例如在理論上講分娩年齡為33歲的雙卵雙胎孕婦，其一胎兒非整倍體異常的發(fā)生率與35歲單胎妊娠孕婦相似，而事實上雙胎妊娠出現(xiàn)非整倍體異常率明顯低于預測值[7]。以上情況需要在進行產(chǎn)前篩查咨詢時充分告知。

4無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)在雙胎妊娠中的應用

無創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)（noninvasive prenatal testing NIPT）在單胎妊娠中的篩查已經(jīng)得到廣泛應用，在雙胎妊娠中的應用較少。2013年Lau等[8]的研究中，對于12例雙胎妊娠孕婦進行了NIPT篩查，檢出1例雙胎一胎21-三體綜合征者，認為其敏感度和特異度均為100%。

2014年我國學者對于7家醫(yī)院的189例雙胎妊娠病例進行了NIPT篩查，其中9例21-三體綜合征，亦表明NIPT在21-三體綜合征的檢出敏感度和特異度均為100%[9]。此后2014年有學者在早孕期10～13 6周對于275例雙胎妊娠進行NIPT篩查，樣本的檢測成功率約為93%，13例合并一胎兒三倍體異常均被檢出，表明在雙胎妊娠中NIPT篩查技術(shù)是可行的，但是由于母血中游離DNA濃度（約為7.4%）低于單胎妊娠（約為10%），導致樣本檢測成功率低于單胎妊娠[10]。

有趣的是，2015年發(fā)表的一項研究對于除外了明確為多胎妊娠的30795名孕婦進行NIPT篩查，發(fā)現(xiàn)130例（0.42%）異常病例，檢出異常病例中包括三倍體以及雙胎一胎消失病例，其中一胎消失時間和檢測時間相差均在8周之內(nèi)，一胎消失病例的NIPT結(jié)果往往提示其存在非整倍體異常[10]。

此外，在對于雙胎妊娠的卵性鑒別中NIPT也能達到很好的效果，Zheng等[11]對6例妊娠(雙卵雙胎、單卵雙胎和單胎妊娠各2例)母血中的胎兒游離DNA中22條染色體中的4524個單核苷酸多態(tài)位點進行測序，成功進行了雙胎妊娠的卵性鑒定。因此，可以推測隨著技術(shù)的進步，無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術(shù)將在雙胎妊娠的篩查中起到越來越重要的作用。

5雙胎妊娠的結(jié)構(gòu)篩查

雙胎妊娠胎兒結(jié)構(gòu)異常率要較單胎妊娠高出1.2~2倍。在雙卵雙胎妊娠，胎兒畸形的發(fā)生率與單胎妊娠相似。然而在單卵雙胎，其發(fā)生率要高出2~3倍。最常見的畸形通常為心臟畸形、神經(jīng)管缺陷、面部發(fā)育異常、胃腸道發(fā)育異常、腹壁裂等[12]。早孕期行胎兒NT檢查時，可以對一些嚴重的胎兒結(jié)構(gòu)異常進行早期產(chǎn)前診斷，如無腦兒、頸部水囊瘤、嚴重的心臟異常等。

建議在18~24周對雙胎妊娠進行大結(jié)構(gòu)篩查。目前沒有大樣本的有關(guān)超聲檢查對雙胎妊娠結(jié)構(gòu)異常檢出率的研究報道。雙胎妊娠容易因胎兒體位的關(guān)系影響結(jié)構(gòu)篩查的質(zhì)量，篩查較為困難，可根據(jù)孕周分次進行包括胎兒心臟在內(nèi)的結(jié)構(gòu)篩查，如發(fā)現(xiàn)可疑異常，應及時轉(zhuǎn)診至區(qū)域性產(chǎn)前診斷或胎兒醫(yī)學中心確診。

6雙胎妊娠的產(chǎn)前診斷

雙胎染色體檢查的指征與單胎妊娠相似。對于有指征進行細胞遺傳學檢查的孕婦要給予及時的產(chǎn)前診斷咨詢。要注意的是，單卵雙胎唐氏綜合征發(fā)生率與單胎相似，但對于雙卵雙胎，其中一個胎兒染色體異常率為同年齡組單胎妊娠孕婦的2倍。因此，對于35歲以上的單卵雙胎孕婦建議行侵入性產(chǎn)前診斷檢查。盡管目前的臨床資料認為雙胎妊娠的非整倍體異常率遠遠低于預估風險，對于33歲以上的雙卵雙胎孕婦，仍有學者認為可以建議行有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷檢查[3]。

由于雙胎妊娠有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷操作帶來的胎兒丟失率要高于單胎妊娠，雙胎妊娠的有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷操作應轉(zhuǎn)診至有能力進行宮內(nèi)干預的胎兒醫(yī)學中心進行。需要注意的是，11～24周間雙胎妊娠的自然流產(chǎn)率約為6%～7%，而多胎妊娠的流產(chǎn)率更高約為10%，而與介入性產(chǎn)前診斷的時間有一定的重疊[14]。這類咨詢必須是個性化的，最終的決定也必須由夫妻雙方共同做出。

對于雙絨毛膜雙胎，由于其多為雙卵雙胎，應該對兩個不同的胎兒進行取樣。對于單絨毛膜雙胎，通常只需對其中任一胎兒進行取樣即可。但如出現(xiàn)一胎結(jié)構(gòu)異?；虼笮“l(fā)育嚴重不一致，應對兩個胎兒分別進行取樣。

雙胎有創(chuàng)性產(chǎn)前診斷檢查的途徑通常為絨毛穿刺及羊膜腔穿刺。羊膜腔穿刺后的流產(chǎn)率約為0.22%～2.2%，而與羊膜腔穿刺后減胎手術(shù)的風險比較差異無統(tǒng)計學意義。

絨毛穿刺操作導致的22周前雙胎胎兒丟失率約為3%[15]。但絨毛活檢診斷時間明顯早于羊膜腔穿刺技術(shù)，將染色體異常胎兒的減胎時機大大提前，故部分學者推薦采用經(jīng)腹的絨毛活檢技術(shù)對于雙胎妊娠的染色體異常進行診斷。絨毛活檢主要是要避免兩個胎盤之間的取樣污染，所以在超聲下明確各自的胎盤位置至關(guān)重要。一項薈萃分析收集了632例雙胎妊娠，絨毛膜取樣（CVS）術(shù)后隨訪妊娠的丟失率約為3.84%，但是取樣錯誤的發(fā)生率約為2%～4%，而樣本之間的污染率高達11.5%，經(jīng)常需要進行超聲下性別的鑒別幫助診斷[16]。

由于涉及到發(fā)現(xiàn)一胎異常后的后續(xù)處理（如選擇性減胎），雙胎的細胞遺傳學檢查應該在有進行胎兒宮內(nèi)干預能力的胎兒醫(yī)學中心進行。在做羊膜腔穿刺或絨毛穿刺前要對每個胎兒做好標記（如胎囊的位置、胎盤位置、胎兒性別、臍帶插入點、胎兒大小、是否存在畸形特征等）。雙胎羊膜腔穿刺的困難之處在于操作時有時難以辨別羊膜分隔而誤穿入同一羊膜腔導致診斷錯誤。有學者推薦在抽取第1個羊膜腔后在該羊膜腔內(nèi)注射胭脂靛，但對于超聲經(jīng)驗豐富的胎兒醫(yī)學專家來說，并不一定需要該種操作。也有文獻報道使用亞甲藍后出現(xiàn)了胎兒的小腸閉鎖以及胎死宮內(nèi)[17]，而胭脂靛也可能與新生兒的空腸閉鎖有關(guān)[18]。因此，僅在極少部分難以進行鑒別的時候進行染料注入明確穿刺羊膜腔。

          總之，雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷由于其妊娠的特點，需要在明確絨毛膜性的基礎(chǔ)上，充分告知相關(guān)的問題，采取不同的篩查手段，對于染色體異常高危人群需要進行產(chǎn)前診斷，對于異常胎兒需要根據(jù)情況進行包括減胎在內(nèi)的宮內(nèi)治療。