甲亢系列知識(shí)綜述及怎樣使用抗甲狀腺藥物治療甲亢？

甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)（簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢）是一種自身免疫性疾病，男女老幼均可發(fā)病，女性發(fā)病較多，并有較多的并發(fā)癥，如甲亢性心臟病、甲亢性突眼、甲亢性貧血、甲亢伴糖尿病、甲亢伴肌病等。自上世紀(jì)40年代以來(lái)，Graves甲亢的基本治療方法是抗甲狀腺藥物治療（ATD）、放射性碘-131治療和甲狀腺次全切手術(shù)治療。臨床上根據(jù)患者年齡、癥狀體征及患者意愿等選擇合適的治療方法。ATD作為基本治療措施，適用于病情較輕、甲狀腺較小及合并妊娠的患者，或作為手術(shù)治療前的準(zhǔn)備用藥。但ATD療程長(zhǎng)、效果緩慢及復(fù)發(fā)率高，且療程中需定期觀察可能出現(xiàn)的白細(xì)胞減少、過(guò)敏及肝損害等副作用。因此，在有條件開(kāi)展碘-131治療和外科經(jīng)驗(yàn)較豐富的醫(yī)療單位中，ATD療法僅在體弱、老年或不愿接受碘-131治療或不適用進(jìn)行手術(shù)治療的患者中作為決定性治療手段而長(zhǎng)期服用。常用的抗甲狀腺藥物有他巴唑片(Tapazole)和丙基硫氧嘧啶片(PTU)。

一、用量與用法。在治療的不同階段，劑量使用也不同?？辜谞钕偎幬锍跏紕┝恳悖鹗剂抠愔危ㄋ瓦颍?0mg或PTU 100mg，每日三次；如病情較重可用更大劑量每次用量分別可達(dá)15mg或150mg，時(shí)間為1個(gè)月左右，何時(shí)減量應(yīng)視病情而定。此階段治療的目的是控制甲狀腺激素的合成與分泌，迅速緩解癥狀。但要注意用藥不宜過(guò)量，時(shí)間不宜過(guò)久；否則，可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺增大或原有突眼加劇。因此，1～3月內(nèi)宜每月復(fù)查甲功，如癥狀明顯改善、體重明顯增加及甲狀腺激素水平正常，或即使甲狀腺激素水平稍高于正常但臨床癥狀消失也可進(jìn)入下一階段治療。減量與維持階段：減量不宜過(guò)快，將上述藥物減量至每日二次或每次他巴唑減量5～10mg（或PTU減量50～100mg），并加用左旋甲狀腺素（如優(yōu)甲樂(lè)）12.5～25微克，以后需定期（1～2月）復(fù)查甲功、血象及肝功能，并逐級(jí)遞減藥量并維持至總療程約1.5年～2年。

   一項(xiàng)薈萃分析提示藥物治療大于18個(gè)月并不使成人患者的緩解率增加。如果Graves’病患者在MMI治療療程結(jié)束后出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥，那需進(jìn)行放射碘或甲狀腺切除術(shù)治療，若此類(lèi)未能達(dá)到緩解的患者仍?xún)A向于藥物治療，可考慮予大于12-18個(gè)月的低劑量MMI治療?！睹绹?guó)甲亢和其它原因引起的甲狀腺毒癥診治指南  建議21》

       Grave s’病的ATD治療中應(yīng)選用甲巰咪唑，除了在妊娠前3個(gè)月、甲狀腺危象、對(duì)甲巰咪唑治療反應(yīng)小且拒絕行放射碘或手術(shù)治療的患者應(yīng)考慮使用丙基硫氧嘧啶?！睹绹?guó)甲亢和其它原因引起的甲狀腺毒癥診治指南  建議13》

   抗甲狀腺藥物治療的停藥依據(jù)：1）臨床癥狀與體征緩解：包括癥狀消失、甲狀腺腫縮小及甲狀腺血管雜音消失、眼征好轉(zhuǎn)或消失等；2）甲巰咪唑維持量小于2.5～5mg/d；3）血游離T3、游離T4和TSH均恢復(fù)正常；4）TRH興奮試驗(yàn)呈升高反應(yīng)；5）血TSAb滴定度明顯下降。

二、甲狀腺制劑的使用。讓許多患者不理解的是，既然甲亢是體內(nèi)存在著過(guò)多的甲狀腺激素，為何還要使用優(yōu)甲樂(lè)片等甲狀腺制劑呢？不是會(huì)導(dǎo)致病情加重嗎？的確，如果使用不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致上述問(wèn)題，但使用得當(dāng)則可以有效地避免突眼的發(fā)生，或使已經(jīng)突眼的甲亢患者突眼緩解，還可使腫大的甲狀腺變小變軟，甚至有學(xué)者認(rèn)為可以使患者體內(nèi)異常增加的病理性抗體水平下降，使病情緩解。至于使用時(shí)間與時(shí)機(jī)，以患者甲狀腺激素水平正常后開(kāi)始使用為宜。以?xún)?yōu)甲樂(lè)片（50微克/片）為例，可以每天使用0.5～1片，早晨服用較好。

三、輔助藥物。1）β受體阻滯劑：為了盡快控制心率、緩解甲亢癥狀，在治療的初期階段可以使用心得安（10～20mg，tid），如心得安片效果不理想，則可使用康忻（5毫克/片），每日1～2片即可。2）其它輔助藥物：如伴有白細(xì)胞下降同時(shí)還應(yīng)當(dāng)服用升高白細(xì)胞的藥物，例如維生素B4片、B6片、利血生片、升白安片等。伴有周期性麻痹（軟癱）時(shí)，需查血鉀并酌情補(bǔ)充口服鉀片（補(bǔ)達(dá)秀），必要時(shí)可短期服用10％氯化鉀溶液，有助于及時(shí)緩解癥狀。

四、副作用的處理：1）白細(xì)胞下降： Graves'病以及抗甲狀腺藥物都可能造成短暫的白細(xì)胞減少，這必須和抗甲狀腺藥物引起粒細(xì)胞缺乏鑒別。回顧性研究發(fā)現(xiàn)甲巰基咪唑和丙基硫氧嘧啶引起粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率分別為0.35% 和0.37%?？辜谞钕偎幬镆鹆＜?xì)胞缺乏與劑量有關(guān)，開(kāi)始接受低劑量患者發(fā)生率比接受高劑量患者低10倍。此外，接受低于20mg甲巰基咪唑劑量患者均末發(fā)生粒細(xì)胞缺乏。目前，關(guān)于甲亢合并粒細(xì)胞減少的治療尚無(wú)固定的治療模式可循，傳統(tǒng)的治療方法是停用抗甲狀腺藥物，加用利血生、鯊肝醇、維生素B4等升白細(xì)胞藥物，如果經(jīng)上處理，血細(xì)胞仍較快下降至白細(xì)胞減少或中性粒細(xì)胞減少，必要時(shí)可給予潑尼松30mg/d口服。待白細(xì)胞恢復(fù)正常后強(qiáng)烈建議碘-131或手術(shù)治療甲亢。也有學(xué)者認(rèn)為如果患者使用他巴唑片或丙基硫氧嘧啶片后，導(dǎo)致白細(xì)胞下降較劇，難以繼續(xù)治療時(shí)，可以短期使用碳酸鋰片。碳酸鋰片既可以作為升白細(xì)胞藥物使用，還具有治療甲亢、緩解甲亢患者焦慮不安等作用，用量一次1片（0.25克/片）,每天3次，每周停服1～2天，10天左右復(fù)查白細(xì)胞。如果白細(xì)胞已經(jīng)恢復(fù)正常，可試改用他巴唑或丙基硫氧嘧啶。碳酸鋰不宜長(zhǎng)期使用，短期使用則無(wú)妨。如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，則用立即停藥并給予抗生素、支持療法及大量腎上腺皮質(zhì)激素的對(duì)癥治療。2）過(guò)敏反應(yīng)：如果患者使用他巴唑片或丙基硫氧嘧啶片后出現(xiàn)皮膚瘙癢、尋麻疹，則可以在醫(yī)生指導(dǎo)下服用抗過(guò)敏藥物或進(jìn)行脫敏治療。個(gè)別嚴(yán)重者出現(xiàn)剝脫性皮炎，一旦發(fā)現(xiàn)即停藥并及時(shí)前往醫(yī)院給予腎上腺皮質(zhì)激素等對(duì)癥處理。3）肝損害：部分患者可有肝功能損害如血清轉(zhuǎn)氨酶升高等，可加用護(hù)肝藥物，出現(xiàn)黃疸者要立即停藥改用其它治療方法，并針對(duì)肝損害進(jìn)行合適的處理。

       如在使用MMI或PTU過(guò)程中出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥或嚴(yán)重的副作用，那是更換為另一種藥物的絕對(duì)禁忌證，因?yàn)閮煞N藥物制劑的副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)存在交叉。PTU可能引起約1/3患者暫時(shí)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，可引起3%患者的轉(zhuǎn)氨酶高于正常高限3倍，發(fā)生率高于MMI。

      上面談了很多關(guān)于甲亢的治療知識(shí)，甲亢假如不治療會(huì)有不良后果嗎？回答是非常肯定的！由于甲亢病人癥狀與勞累、情緒有關(guān)，休息后病情常減輕，病人錯(cuò)誤認(rèn)為甲亢治好了；有時(shí)服用1～2個(gè)月癥狀緩解就隨便將藥物停了。他們不知道甲亢得以控制是藥物的作用，甲亢的藥物治療過(guò)程至少要1年以上，個(gè)別病人需要2～3年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。筆者在臨床上曾遇到甲亢內(nèi)科方法治療達(dá)30年之久的患者。服藥數(shù)周或數(shù)月后停藥甲亢必然復(fù)發(fā)，結(jié)果導(dǎo)致甲亢不能得到正確的治療而延誤了病情，出現(xiàn)一些不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。

      臨床最常見(jiàn)最嚴(yán)重的是心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，因?yàn)樾募〖?xì)胞上T3受體較多，所以心血管系統(tǒng)對(duì)過(guò)量甲狀腺激素的反應(yīng)較強(qiáng)，甲亢長(zhǎng)期控制不滿(mǎn)意或治療不正規(guī)的病人，由于甲狀腺激素長(zhǎng)期作用于心臟，使心臟擴(kuò)大、心房纖顫，甚至出現(xiàn)心力衰竭而死亡。

      甲亢控制不好的患者蛋白質(zhì)和鈣磷代謝呈負(fù)平衡，可發(fā)生骨質(zhì)稀疏，病人主訴骨痛、腰痛，腰椎拍片可出現(xiàn)壓縮性骨折，摔跤跌倒后容易發(fā)生骨折。甲亢控制不好的患者在其它外因（感染、勞累、各種應(yīng)激）作用下容易發(fā)生甲亢危象，表現(xiàn)為高熱、腹瀉、瞻妄甚至休克、昏迷，甲亢危象預(yù)后不佳，死亡率較高。