復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤治療共識(shí)

王亞非教授：國(guó)際骨髓瘤工作組復(fù)發(fā)性MM治療共識(shí)解讀                 改編自醫(yī)脈通

導(dǎo)讀

2016年6月30日，來(lái)自天津腫瘤醫(yī)院的王亞非教授做客血液直通車空中課堂，為大家解讀了2016年5月發(fā)表于《Leukemia》雜志上的《國(guó)際骨髓瘤工作組對(duì)復(fù)發(fā)/難治性MM治療共識(shí)》。小編將精彩內(nèi)容進(jìn)行了整理，以饗讀者。

 

一、簡(jiǎn)介

 

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是不可治愈的惡性漿細(xì)胞疾病，以反復(fù)復(fù)發(fā)為特征。臨床上，常見(jiàn)的患者多屬于復(fù)發(fā)性MM。因此，應(yīng)高度重視這類患者的臨床診斷和治療。

 

二、定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

 

進(jìn)展性MM定義為一些客觀反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的指標(biāo)提高25%，包括血尿中M蛋白以及骨髓中漿細(xì)胞水平等。為了避免某些患者基礎(chǔ)學(xué)過(guò)于低下，因此為了更加準(zhǔn)確地診斷病進(jìn)展。還對(duì)絕對(duì)值提出了一些要求。具體參考有關(guān)文獻(xiàn)。

 

復(fù)發(fā)性MM是指初始緩解后的再次發(fā)病，可根據(jù)反應(yīng)腫瘤負(fù)荷的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行診斷：血清或尿M蛋白增加≥25%或相關(guān)血清游離輕鏈（FLC）水平與非相關(guān)FLC水平之間的差值≥25%，或出現(xiàn)新漿細(xì)胞瘤或高血鈣。對(duì)于非分泌型MM患者而言，復(fù)發(fā)被定義為骨髓漿細(xì)胞增多。

 

原發(fā)難治性MM是指患者在任何的治療過(guò)程中從未達(dá)到微小緩解。

 

復(fù)發(fā)和難治性MM是指患者前期治療緩解后再次復(fù)發(fā)，再治療過(guò)程中不能再次獲得療效；復(fù)發(fā)后再治療有效但療效在60天內(nèi)消失。

 

另外，文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了靶克隆重建的問(wèn)題。臨床工作中，尤其是干細(xì)胞移植后的患者在免疫重建時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)免疫固定電泳微弱的異?？寺〉臈l帶，但定量分析時(shí)水平并不高，并且也未出現(xiàn)提示進(jìn)展的其他證據(jù)。因此，在這種情況下，應(yīng)嚴(yán)密觀察，不能急于診斷為復(fù)發(fā)。

 

三、如何評(píng)估 

除了大臟器功能檢查以外，還應(yīng)進(jìn)行一些MM的特異性檢查如M蛋白的定性、定量；骨穿，若M蛋白明確了患者復(fù)發(fā)，則骨穿可能沒(méi)有必要進(jìn)行，但如果想進(jìn)一步了解患者的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)，則骨穿有必要進(jìn)行。個(gè)人觀點(diǎn)：骨髓瘤是一種長(zhǎng)期慢性的疾病進(jìn)展過(guò)程，期間會(huì)發(fā)生很多生物學(xué)事件，并且會(huì)影響患者的治療和預(yù)后。骨穿可協(xié)助臨床醫(yī)生收集患者的一些分子生物學(xué)改變。另外，影像學(xué)也非常有必要，具體可根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行。

總之，骨髓瘤腫瘤負(fù)荷的評(píng)估要結(jié)合多方面的診斷手段，不能僅僅局限于血尿M蛋白水平，還應(yīng)根據(jù)影像學(xué)進(jìn)行判斷。

 

四、影響治療選擇的因素

臨床上，選擇該類患者的治療方案時(shí)，需考慮：

 

1、疾病特點(diǎn)：高?；驑?biāo)危遺傳學(xué)；異?；蛘Ｆ鞴俟δ?；存在或缺乏髓外疾病

2、先前或正在接受的治療方案：對(duì)先前治療的短期或長(zhǎng)期響應(yīng)；對(duì)當(dāng)前治療的進(jìn)展；先前治療相關(guān)毒性

3、患者自身特點(diǎn)：體能狀態(tài)；合并癥；治療意愿；治療總目標(biāo)

 

五、預(yù)后分層

 

對(duì)于初治患者而言，R-ISS仍然是比較好的預(yù)后分層評(píng)估系統(tǒng)；而對(duì)于復(fù)發(fā)患者而言，目前還未形成類似R-ISS的預(yù)后分層體系。因此，后續(xù)應(yīng)探討這樣一種簡(jiǎn)單可行的復(fù)發(fā)MM預(yù)后分層體系，從而指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行分層治療。

 

另外，患者在復(fù)發(fā)前接受的治療對(duì)復(fù)發(fā)后治療方案的選擇也具有重大的影響作用。選擇復(fù)發(fā)后治療方案時(shí)，一定要參照患者之前接受的治療方案。同時(shí)，前期方案所帶來(lái)的毒副反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病變。若患者前期治療期間已經(jīng)出現(xiàn)了神經(jīng)學(xué)病變，那么復(fù)發(fā)后治療應(yīng)謹(jǐn)慎選擇、甚至避免應(yīng)用神經(jīng)毒性藥物如硼替佐米等；若患者前期治療時(shí)出現(xiàn)了血栓事件，那么復(fù)發(fā)后治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用沙利度胺 地塞米松等方案。

 

六、一般治療原則

 

文獻(xiàn)中提到，并不是所有患者一旦診斷為復(fù)發(fā)便給予治療。比如，對(duì)于單純生化復(fù)發(fā)且無(wú)臨床癥狀的患者以及M蛋白增加速度較慢的患者而言，可選擇觀察等待治療；而對(duì)于癥狀性復(fù)發(fā)、髓外復(fù)發(fā)、漿細(xì)胞白血病以及無(wú)癥狀但M蛋白增加速度過(guò)快的患者而言，應(yīng)給予治療。總之，臨床工作中值得注意的是，一定時(shí)間內(nèi)快速的生化復(fù)發(fā)也需要立即給予干預(yù)。

 

1、一般原則

 

復(fù)發(fā)后選擇治療藥物時(shí)，盡量選擇復(fù)發(fā)前治療未使用過(guò)的藥物，避免交叉耐藥。對(duì)于之前未接受ASCT的患者，若是合格候選者，則可考慮給予ASCT。對(duì)于存在侵襲性疾病特征的患者而言，一般推薦強(qiáng)治療。對(duì)于存在惰性疾病特征的患者而言，治療強(qiáng)度可不必過(guò)于強(qiáng)化。這些原則同樣適用于初治患者以及其它血液腫瘤患者。另外，2011年Clin Cancer Res發(fā)表的綜述中也強(qiáng)調(diào)了同樣的治療原則。

 

2、常用藥物

 

文獻(xiàn)中大篇幅地講解了治療復(fù)發(fā)MM的各類藥物及其各種聯(lián)合方案。2014年ASH年會(huì)對(duì)骨髓瘤復(fù)發(fā)治療的藥物及其聯(lián)合進(jìn)行了很好的總結(jié)。復(fù)發(fā)性MM或初治MM常用的藥物有烷化劑、糖皮質(zhì)激素、蒽環(huán)類藥物、免疫調(diào)節(jié)制劑、蛋白酶體抑制劑。在本文獻(xiàn)中，將新批準(zhǔn)的Deacetylase抑制劑如帕比司他也包括在內(nèi)。因此，目前存在6種不同類型的治療藥物，同時(shí)也帶了多種聯(lián)合化療方案。

 

3、專家推薦

 

第一次復(fù)發(fā)

 

1、臨床試驗(yàn)；

2、若原方案療效好，持續(xù)長(zhǎng)，可繼續(xù)原方案的再治療；

3、ASCT：前期治療未行ASCT且適宜移植的患者以及先前經(jīng)ASCT后復(fù)發(fā)但療效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的患者；

4、前期治療方案效果差或毒性大，可考慮更換治療方案；

5、含lenalidomide, bortezomib的方案間的優(yōu)劣尚不清楚；

6、預(yù)后差的推薦含3-4個(gè)藥的方案，惰性復(fù)發(fā)的選1-2個(gè)藥的方案；

7、預(yù)后差的持續(xù)治療直至疾病再進(jìn)展，惰性者可以中斷治療；

8、對(duì)bortezomib或lenalidomide復(fù)發(fā)的推薦carfilzomib和 pomalidomide ；

9、預(yù)后非常差的患者可以考慮allo-SCT，最好參加臨床試驗(yàn)

 

第二次或更多次復(fù)發(fā)

 

1、臨床試驗(yàn)

2、換用至少含一種未用過(guò)的藥物的方案 

3、預(yù)后差的推薦含3-4個(gè)藥的方案，惰性復(fù)發(fā)的選1-2個(gè)藥的方案

4、推薦持續(xù)治療直至進(jìn)展或不能耐受？ 

 

對(duì)lenalidomide和bortezomib復(fù)發(fā)的患者

 

對(duì)bortezomib或lenalidomide復(fù)發(fā)的推薦carfilzomib和 pomalidomide 

Carfilzomib lenalidomide 低劑量dexamethasone。

Pomalidomide 低劑量dexamethasone。

Panobinostat bortezomib dexamethasone

 

復(fù)發(fā)與ASCT

 

1、二次ASCT：第一次ASCT后TTP>18個(gè)月；

2、ASCT：未移植者

 

復(fù)發(fā)與allo-SCT

 

Allo-SCT：高風(fēng)險(xiǎn)、臨床試驗(yàn)

 

七、總結(jié)與展望

 

近年來(lái)，隨著MM治療藥物不斷發(fā)展以及多種藥物的審批，MM患者預(yù)后也明顯改善，但同時(shí)新問(wèn)題也不斷涌現(xiàn)，如復(fù)發(fā)/難治性MM的總體治療目標(biāo)、整體流程以及最佳誘導(dǎo)方案的明確。因此，在將來(lái)，我們應(yīng)著力于探討簡(jiǎn)單適用的預(yù)后判斷體系，以及對(duì)MM發(fā)病機(jī)制的深入理解。另外，復(fù)發(fā)患者的治療思路可作為下一次復(fù)發(fā)的初治理念，從而可對(duì)具體臨床治療提供參考。