嬰兒痙攣征治療新進(jìn)展

綜述目的 嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS），又稱West綜合征，為常見的癲癇性腦病，其特征為痙攣樣發(fā)作及腦電圖高峰節(jié)律紊亂或變異（非典型）高峰節(jié)律紊亂。 

綜述方法 對(duì)近期與IS相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)IS藥物治療的新進(jìn)展。

 

最新進(jìn)展 促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、口服糖皮質(zhì)激素、氨己烯酸（VGB）是目前治療IS的一線藥物。早期診斷，早期（起病1個(gè)月內(nèi)）有效治療可能在改善遠(yuǎn)期智力發(fā)育方面具有重要意義?；颊邔?duì)大劑量西羅莫司沖擊治療的臨床耐受性良好，該藥可延緩疾病進(jìn)展，可能取代VGB成為結(jié)節(jié)性硬化癥（TS）所致IS的首選藥物，在治療TS及非TS所致IS方面有良好的應(yīng)用前景。

 

總結(jié) 皮質(zhì)激素和VGB仍是IS的一線治療藥物，對(duì)于TS所致IS，首選VGB治療；對(duì)于其他原因IS，皮質(zhì)激素的治療效果優(yōu)于VGB，起效也更快。對(duì)于隱源性IS，ACTH改善認(rèn)知的效果優(yōu)于VGB。當(dāng)一線藥物無效或?yàn)橹委熃蓵r(shí)，可使用其他類型的皮質(zhì)激素和抗癲癇藥物（二線藥物）。

 

引言

 

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS），又稱West綜合征，為常見的癲癇性腦病，其特征為痙攣樣發(fā)作及腦電圖（EEG）高峰節(jié)律紊亂或變異（非典型）高峰節(jié)律紊亂。EEG高峰節(jié)律紊亂表現(xiàn)為雜亂、高幅的間期放電，被認(rèn)為是電持續(xù)狀態(tài)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）顯示，持續(xù)性癲癇期間患者存在顯著的高代謝活動(dòng)[1]。癇性放電可影響精神行為發(fā)育，痙攣控制不良患兒的認(rèn)知能力通常較差。因此，就患兒遠(yuǎn)期認(rèn)知預(yù)后的改善而言，及時(shí)消退這種持續(xù)性癇性放電非常重要，臨床醫(yī)師對(duì)此應(yīng)高度重視。

 

2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類和術(shù)語委員會(huì)推薦，采用遺傳性、結(jié)構(gòu)或代謝性、未知病因分別替代特發(fā)性、癥狀性、隱源性等術(shù)語對(duì)癲癇進(jìn)行病因?qū)W分類[2]。病因是影響IS預(yù)后的最重要因素[3]，據(jù)報(bào)告，本病有200多種潛在病因[4]，病因亞組包括代謝性疾病[5]、巨細(xì)胞病毒感染[6]、隱源性[7]和結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis， TS）[8]等。有研究者也發(fā)現(xiàn)，越來越多的基因突變與IS相關(guān)，相關(guān)基因包括ARX、CDKL5、FOXG、GRIN1、GRIN 2A、MAGI、MEF2C、SLC25A22和15q11q13[9]。

 

需要強(qiáng)調(diào)的是，若在起病1個(gè)月內(nèi)獲得有效治療，則幾乎100%隱源性IS患兒的認(rèn)知水平可恢復(fù)正常[10]，20%的癥狀性IS患兒也可能有較好的預(yù)后[11]。隨著現(xiàn)代檢測(cè)方法的進(jìn)步，染色體異常和皮質(zhì)發(fā)育異常的檢出率增加，故隱源性病例不斷減少。本文對(duì)近期與藥物治療IS相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與回顧，總結(jié)藥物治療最新研究成果的臨床實(shí)用價(jià)值。

 

IS治療藥物及效果評(píng)價(jià)

 

1958年以來，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）一直是首選的IS治療藥物。治療IS時(shí)，很少應(yīng)用其他皮質(zhì)激素（潑尼松、潑尼松龍和氫化可的松）。迄今，除氨己烯酸（VGB）外，缺少其他有效的抗癲癇藥物（AED）。2004年美國(guó)中樞神經(jīng)研究學(xué)會(huì)發(fā)表IS治療指南，并在近期對(duì)指南進(jìn)行了更新[7]。檢索MEDLINE和EMBASE兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)2002年至2011年間發(fā)表的IS藥物治療相關(guān)研究共1935篇。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí)見表。多數(shù)臨床研究?jī)H關(guān)注藥物短期療效，缺少觀察遠(yuǎn)期預(yù)后。應(yīng)觀察的遠(yuǎn)期預(yù)后包括：無發(fā)作與EEG高峰節(jié)律紊亂的消退；復(fù)發(fā)率；無發(fā)作與癇性放電；認(rèn)知及行為預(yù)后等[12]。治療有效應(yīng)定義為痙攣完全控制及高峰節(jié)律紊亂消失（全或無反應(yīng)）。

 

促腎上腺皮質(zhì)激素         

 

ACTH治療不同種類的IS均有效。天然ACTH為不同動(dòng)物來源的直肽多鏈，其作用時(shí)間為12~18 h。其合成產(chǎn)物為替可克肽（二十四肽促皮質(zhì)素），替可克肽的作用時(shí)間為24~48 h，為天然ACTH的兩倍。天然ACTH與替可克肽的國(guó)際單位（IU）等價(jià)。1 mg替可克肽鋅相當(dāng)于80~100 IU ACTH。由于ACTH作用時(shí)間較長(zhǎng)，故采用隔日給藥方法；其不良發(fā)應(yīng)也與作用時(shí)間較長(zhǎng)有關(guān)。在不同國(guó)家間，ACTH使用劑量的差異較大：日本推薦0.1  mg/d[13]；芬蘭推薦0.25mg/d[14]（即0.5mg隔天）；英國(guó)推薦0.5 mg隔天[15]；美國(guó)推薦60~80 IU/d[16]（即0.6~0.8 mg/d）。關(guān)于美國(guó)嬰兒的應(yīng)用劑量比日本嬰兒高許多，目前尚無解釋。美國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，ACTH為治療IS的首選藥物[16]，但最佳劑量尚不清楚。一項(xiàng)納入29例IS患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示[17]：大劑量ACTH（80 IU/m2）的療效優(yōu)于潑尼松（2 mg/kg）（Ⅰ類研究）。2011年美國(guó)專家針對(duì)IS治療的共識(shí)顯示[18]：早期識(shí)別及診斷，一線藥物短療程初始治療，及時(shí)隨診并使用EEG評(píng)價(jià)治療效果，及時(shí)調(diào)整治療方案等均為非常重要的診治策略。但在用藥劑量和療程方面仍未達(dá)成共識(shí)。治療有效是指痙攣完全控制，判斷EEG改善應(yīng)依據(jù)“全或無”反應(yīng)，即高峰節(jié)律紊亂或多灶棘波消失，否則患兒的認(rèn)知發(fā)育和預(yù)后會(huì)受到影響[19]。

 

一項(xiàng)Ⅰ類研究（N=50）顯示，低劑量（20~39 IU/d）ACTH治療3周的效果與高劑量（150 IU/d）治療2~6周相似[20]。另一項(xiàng)Ⅱ類研究（N=25）也顯示，低劑量（20 IU/m2）ACTH的治療效果與高劑量（150 IU/m2）無差異[21]。兩項(xiàng)研究顯示，大劑量及小劑量ACTH控制痙攣的有效率分別為79%及76%。既往的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究顯示，低劑量（20~40 IU/d，N=54）和高劑量（80~120 IU/d，N=97）ACTH在控制痙攣、消除高峰節(jié)律紊亂及減少?gòu)?fù)發(fā)方面無明顯差異。然而，低劑量療法更有益于改善患兒遠(yuǎn)期認(rèn)知[22,23]。新近的研究也顯示，短程低劑量的ACTH與大劑量ACTH的治療效果相似[7]（Ⅰ、Ⅱ類研究）。因此，2012年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)和兒童神經(jīng)病學(xué)委員會(huì)建議，將低劑量ACTH治療作為IS的首選治療方法[7]（B級(jí)證據(jù)）。

 

氨己烯酸

 

VGB作為γ氨基丁酸（GABA）轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，其通過提高腦內(nèi)GABA水平發(fā)揮抗癲癇作用。80年代后期，歐洲開始使用VGB抗癲癇；1994年，加拿大也開始使用VGB抗癲癇。由于療效可靠、服用方便，VGB普及較快。歐洲推薦，將VGB作為IS的初始治療藥物。Ⅰ類研究顯示，VGB可有效減少IS的發(fā)作頻率[24]。2009年美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，在美國(guó)VGB和ACTH均為IS的一線治療藥物[16]。VGB療程的確定仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的問題，有專家建議初始治療12周無效應(yīng)停止使用，因使用VGB存在視野缺失風(fēng)險(xiǎn)[25]；如持續(xù)6個(gè)月無發(fā)作，可考慮撤藥[26]。根據(jù)美國(guó)專家共識(shí)[16]，ACTH的療程為1個(gè)月，VGB的療程為6個(gè)月。有效的短療程治療可避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[27]。

 

長(zhǎng)期存在爭(zhēng)議的問題是，延長(zhǎng)皮質(zhì)激素或VGB療程是否可避免IS復(fù)發(fā)？延長(zhǎng)皮質(zhì)激素療程可誘發(fā)激素相關(guān)癡呆[28]？VGB可誘發(fā)視野缺失和腦細(xì)胞凋亡嗎[29,30]？眾所周知，適度的應(yīng)急可刺激皮質(zhì)激素分泌，有益于海馬體發(fā)育。但是嚴(yán)重的應(yīng)急反應(yīng)可誘導(dǎo)腦細(xì)胞凋亡。據(jù)此，推薦使用低劑量糖皮質(zhì)激素或ACTH治療IS。

 

ACTH與VGB的療效比較

 

關(guān)于ACTH與VGB療效的比較，僅有少量前瞻性研究。一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究（Ⅲ類研究）納入42例IS患者，這些患者隨機(jī)接受VGB或ACTH治療，ACTH的治療效果優(yōu)于VGB（74% 對(duì)48%，P=0.007），且ACTH組患者EEG恢復(fù)正常的時(shí)間更短[31]。一項(xiàng)大型開放隨機(jī)前瞻性研究顯示，107例IS患兒（除外TS所致IS患兒）隨機(jī)接受ACTH治療（ACTH治療組）及VGB治療（VGB治療組），ACTH及VGB的治療效果分別為74%和56% （P2周）使用藥理劑量糖皮質(zhì)激素的患兒，應(yīng)警惕腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。此外，短期（< 7 d）大劑量糖皮質(zhì)激素比常規(guī)劑量更容易導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全[37]。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕患兒可能存在腎上腺皮質(zhì)功能不全，因?yàn)閼?yīng)急狀態(tài)下即使輕度的腎上腺皮質(zhì)功能不全亦可能致命[38]。由于ACTH對(duì)HPA軸較少產(chǎn)生抑制作用，所以其被優(yōu)先推薦使用[39]。

 

前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[16] （Ⅰ類研究，N=29）和前瞻性開放研究[40]（Ⅲ類研究，N=49）顯示，大劑量ACTH（150 IU/m2）的控制痙攣效果優(yōu)于潑尼松（2 mg/kg）。英國(guó)一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[14]（Ⅲ類研究）顯示，107例IS患兒隨機(jī)接受隔天ACTH 0.5 mg/d（40 IU）或潑尼松龍40 mg/d（無效則加量至60 mg/d）治療，痙攣控制率分別為76%及70%，用藥14 d時(shí)二者療效無明顯差異。值得注意的是，多篇文獻(xiàn)均報(bào)告，大劑量潑尼松龍（40~60 mg/d）控制IS發(fā)作的效果良好（控制率65%~70%）。與ACTH相比，潑尼松龍來源便利，價(jià)格便宜，在發(fā)展中國(guó)家有更廣泛的使用前景。但需注意的是，大劑量潑尼松龍可能導(dǎo)致HPA軸功能障礙。

 

美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)和兒童神經(jīng)病學(xué)委員會(huì)于2012年更新了IS治療指南[7]：除ACTH外，潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍及AED的治療效果尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦短療程使用ACTH。

 

其他AED和生酮飲食

 

關(guān)于其他AED包括托吡酯、丙戊酸、唑尼沙胺、維生素B6、硝西泮、左乙拉西坦、拉莫三嗪治療IS的效果，研究證據(jù)極其有限。托吡酯是針對(duì)IS的很常用的二線治療藥物，尤其在無VGB的地區(qū)通常作為一線治療藥物[41]（Ⅳ類研究）。緩慢或快速加量至24 mg？kg-1？d-1治療IS，有效率為40%[42,43]。有研究者推薦將托吡酯作為難治性IS的一線治療藥物，但缺乏相關(guān)的客觀的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。將丙戊酸鈉通常作為二線治療藥物，有報(bào)告顯示，將丙戊酸鈉作為100例IS患者的一線治療藥物（30 mg？kg-1？d-1），痙攣控制率為39%[44]（Ⅳ類研究）。

 

對(duì)于IS，AED治療效果不佳時(shí)可考慮生酮飲食。據(jù)報(bào)告，在持續(xù)生酮飲食的104例IS患兒中，64%患兒的發(fā)作頻率明顯減少[45,46]（Ⅳ類研究）。該研究的缺陷是用痙攣減少作為轉(zhuǎn)歸指標(biāo)，而通常認(rèn)為痙攣完全控制是更重要的轉(zhuǎn)歸指標(biāo)。關(guān)于生酮飲食的治療效果優(yōu)于其他AED，尚缺乏證據(jù)證明[7]。綜上，關(guān)于其他AED治療IS的效果，尚缺乏大規(guī)模臨床證據(jù)，但若一線藥物（ACTH或VGB）治療失敗或?yàn)橹委熃蓵r(shí)，可選擇使用AED。

 

不同病因亞型IS與藥物選擇

 

隱源性IS

 

英國(guó)一項(xiàng)研究對(duì)隱源性IS患兒進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，早期使用皮質(zhì)激素控制痙攣發(fā)作與遠(yuǎn)期認(rèn)知的良好發(fā)育密切相關(guān)[34,47]。ACTH為隱源性IS的首選藥物[7]。

 

TS所致IS

 

TS是IS的一個(gè)重要病因（約占所有病因的10%）。一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究比較VGB和氫化可的松治療新診斷的TS所致IS的效果，結(jié)果顯示，VGB可更有效地控制痙攣[48]。Elterman等[32]發(fā)現(xiàn)VGB對(duì)TS所致IS的控制率明顯高于其他病因所致IS（P