小腸間質(zhì)瘤

小腸間質(zhì)瘤是原發(fā)于小腸的胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST），是胃腸道間質(zhì)瘤的一種。 疾病簡(jiǎn)介 胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)的概念最早由Mazur和Clark在1983年提出，以區(qū)分一組既不是平滑肌來源也不是神經(jīng)源性的消化道腫瘤。將GIST定義為包括生物學(xué)行為與起源不明的全部胃腸道梭形細(xì)胞腫瘤。1998年，Kindblon等研究表明，GIST與胃腸道肌間神經(jīng)叢周圍的Cajal細(xì)胞相似，均有c-kit基因、CD117、CD34表達(dá)陽性。ICC為胃腸起搏細(xì)胞，因此，有人又將其稱之為胃腸道起搏細(xì)胞腫瘤(GastrointestinalPacemakerCell Tumor，GIPACT)。但GIST可發(fā)生于胃腸道外，如大網(wǎng)膜、腸系膜等，且GIST瘤細(xì)胞無ICC功能，因此目前也有認(rèn)為GIST可能不是起源于ICC，而是起源于與ICC同源的前體細(xì)胞（間葉干細(xì)胞），這也可解釋部分瘤細(xì)胞中有灶性肌源性標(biāo)記表達(dá)。 GISTs免疫組化研究表明CD117（c-kit）和CD34為其重要標(biāo)志物。80～100%的GISTs CD117呈彌漫性表達(dá)，而平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)纖維不表達(dá)CD117。60～80%的GISTs腫瘤細(xì)胞中，CD34呈彌漫陽性表達(dá)，并且良性的GISTs的CD34表達(dá)較高。CD34表達(dá)特異性強(qiáng)，在區(qū)別GIST s與平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤時(shí)具有重要價(jià)值。

病理生理 胃腸道內(nèi)GISTs通常是胃腸壁肌層內(nèi)的腫塊，可向腔內(nèi)或漿膜面生長(zhǎng)，由于發(fā)生在肌層，通常患者的粘膜完整，藉此可以與腺癌、淋巴瘤等腫瘤相區(qū)別，但若瘤體巨大，亦可胃腸粘膜也可能壞死導(dǎo)致瘤體暴露于管腔。部分病例則完全表現(xiàn)為腸系膜或大網(wǎng)膜腫塊。腫物多呈圓形或橢圓形，有的包膜完整，有的無明顯包膜。切面部分灰白，實(shí)性，質(zhì)韌;部分細(xì)膩，呈魚肉狀。光鏡下不同的細(xì)胞形態(tài)可按一定的比例組成腫瘤實(shí)體，可分為梭形細(xì)胞型、上皮樣細(xì)胞型、梭形和上皮樣細(xì)胞混合型。瘤細(xì)胞排列結(jié)構(gòu)多樣，梭形細(xì)胞往往呈編織狀、柵欄狀或旋渦狀排列，上皮樣細(xì)胞則多以彌漫片狀、巢索狀排列為主。腫瘤間質(zhì)常出現(xiàn)黏液樣基質(zhì)及玻璃樣變性，甚至可出現(xiàn)鈣化，部分腫瘤組織可伴有或多或少的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。在高度危險(xiǎn)性GISTs中出血及壞死常見，部分可出現(xiàn)囊性變。大量研究表明，GISTs的免疫表型不同于典型的平滑肌腫瘤及神經(jīng)鞘瘤，因此GISTs的免疫組化分析也成為區(qū)別其他間葉源性腫瘤的主要方法。大多數(shù)研究道CD117在GISTs中的陽性表達(dá)率在80%~100%。但平滑肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)纖維不表達(dá)CD117。大部分GISTs表達(dá)CD34，其陽性率大多在60%~80%，但是在平滑肌腫瘤中也有10%~15%表達(dá)，因此特異性不如CD117。 臨床表現(xiàn) GISTs的發(fā)病率不高，約為1/10萬~2/10萬。但是GISTs卻是最常見的胃腸道間葉源性腫瘤。GISTs多見于中年及老年人，40歲以前少見，發(fā)病的中位年齡為50歲~65歲。據(jù)統(tǒng)計(jì)約60%~70%發(fā)生在胃，20%~30%發(fā)生在小腸，不足10%發(fā)生在食管、結(jié)腸及直腸，男女性無差異，GISTs也可能發(fā)生于網(wǎng)膜和腸系膜。GISTs的癥狀主要與腫瘤的大小、部位、腫瘤與胃腸壁的關(guān)系及腫瘤的良惡性有關(guān)。腫瘤較小者常無癥狀，往往在癌癥普查和其他手術(shù)時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)。若較大者，則可引起各種癥狀。最常見的臨床癥狀為腹部不適、腹部腫塊及便血。其次還有一些癥狀如貧血、體重下降等。

診斷鑒別 疾病診斷 診斷GISTs的方法主要借助于器械檢查和病理診斷。螺旋CT掃描是GISTs最有意義的檢查方法之一，不僅定位快速、準(zhǔn)確，而且密度分辨率高，可以三維重建及CAT檢查，能清楚顯示瘤體及其與鄰近結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為手術(shù)方案的制定提供必要的影像信息，尤其對(duì)向胃腸道外生長(zhǎng)或同時(shí)向腔內(nèi)外生長(zhǎng)的GISTs更有意義，因?yàn)榇藭r(shí)消化道造影及內(nèi)鏡檢查均不能或不能完整顯示腫瘤。有道MRI對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的診斷優(yōu)于CT檢查，但是對(duì)于腸系膜的腫瘤，CT檢查敏感性更好。確診主要依靠病理切片檢查，由于GIST大多在粘膜層一下，胃鏡或腸鏡無法有效活檢，故術(shù)前行病理檢查確診比較困難，一般是根據(jù)臨床特點(diǎn)進(jìn)行臨床診斷，術(shù)后再進(jìn)行病理確診。 惡性程度 臨床判定GISTs的良惡性十分困難。對(duì)于這方面的文獻(xiàn)各家道不一，評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)也不一致。Lewin等指出影響GISTs的生物學(xué)行為的因素包括：有無鄰近器官的侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有無黏膜的侵犯，核分裂數(shù)，瘤體的大小，腫瘤細(xì)胞密集程度，細(xì)胞分裂數(shù)，有無出血壞死等。其中，腫瘤的大小和核分裂象被認(rèn)為是判定GISTs生物學(xué)行為最有價(jià)值的指標(biāo)。Emory等提出將GISTs分為良性，潛在惡性，惡性，具體如下：惡性指標(biāo)有：①腫瘤具有浸潤(rùn)性；②腫瘤出現(xiàn)遠(yuǎn)近臟器的轉(zhuǎn)移。潛在惡性指標(biāo)有：①胃間質(zhì)瘤直徑5cm，腸間質(zhì)瘤直徑4cm；②胃間質(zhì)瘤核分裂象5個(gè)/50HPF，腸間質(zhì)瘤核分裂象≥1個(gè)/50HPF；③腫瘤出現(xiàn)壞死；④腫瘤細(xì)胞有明顯異型性；⑤腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，排列密集。當(dāng)腫瘤具備一項(xiàng)惡性指標(biāo)或兩項(xiàng)及以上潛在惡性指標(biāo)時(shí)，則為惡性GISTs；僅有一項(xiàng)潛在惡性指標(biāo)時(shí)，則為交界性GISTs，否則為良性GIST。但是有道指出即使是良性的腫瘤，在10年或20年后也出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化。因此，目前學(xué)術(shù)界傾向于廢除良惡性標(biāo)準(zhǔn)。

疾病治療 目前GIST的治療方法主要是手術(shù)治療和分子靶向治療，而手術(shù)治療目前是唯一有治愈可能的治療手段。 國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，GISTs的首次治療非常重要，假如采取合理的首次治療，療效將會(huì)明顯的提高。GISTs治療方案主要是以手術(shù)為主。手術(shù)方式根據(jù)不同部位不同腫瘤分級(jí)等因素來定，原則同治療其他實(shí)體瘤一致，仍是完整切除腫瘤及其轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)的組織。腫瘤的完整切除是影響患者生存時(shí)間一個(gè)很重要的因素，完全切除術(shù)患者的生存時(shí)間明顯高于不完全切除術(shù)患者的生存時(shí)間。腫瘤的完整切除取決于很多因素，比如腫瘤大小、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或腹腔內(nèi)種植、是否浸潤(rùn)四周組織及器官等。因此對(duì)于因各種原因不能首次完全切除的腫瘤來說，術(shù)前可采用輔助治療措施（如服用分子靶向藥物伊馬替尼等），待瘤體縮小或腫瘤得到控制后再行手術(shù)切除，從而提高腫瘤的完整切除率。 研究表明，術(shù)前或術(shù)中腫瘤的破裂是不良預(yù)后的因素之一。GISTs只有一層極薄的包膜，有的甚至無包膜，手術(shù)時(shí)極易破潰，因此切不可過度牽拉或擠壓瘤體，以免造成腫瘤的破裂或腹腔內(nèi)種植。GISTs的淋巴轉(zhuǎn)移較少見，因此一般不必行廣泛的淋巴結(jié)清掃或擴(kuò)大根治術(shù)。術(shù)中常規(guī)做快速冰凍切片病理檢查是必要的，雖然不能作為GIST確診的依據(jù)，但可以明確組織來源，對(duì)判定GIST及其生物學(xué)行為是有幫助的。長(zhǎng)期隨訪表明，雖然超過50%的GISTs可以完整切除腫瘤，腹腔內(nèi)局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍很高。有道首次完整切除腫瘤的患者，在結(jié)束長(zhǎng)為18個(gè)月的中位隨訪時(shí)間后，有90%的患者出現(xiàn)腹腔內(nèi)、局部或轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，大多在術(shù)后2年內(nèi)出現(xiàn)。。 GISTs對(duì)化療敏感性不強(qiáng)，具體原因還不清楚。GISTs對(duì)放療幾乎不起作用，同時(shí)由于放射線對(duì)腹腔內(nèi)重要器官如肝、腎、脾、腸道等易造成損害，不能達(dá)到足夠的放療劑量，因此很少考慮放療。 近年來隨著對(duì)間質(zhì)瘤分子發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，分子靶向藥物成為治療間質(zhì)瘤的主要方法之一。分子靶向藥物治療的出現(xiàn)極大的改變了間質(zhì)瘤的治療策略和預(yù)后。目前對(duì)于治療間質(zhì)瘤的分子靶向藥物主要為伊馬替尼（imatinib）和舒尼替尼（Sunitinib）。其適應(yīng)癥為手術(shù)無法切除或復(fù)發(fā)性的間質(zhì)瘤，臨床上也有時(shí)用于術(shù)前新輔助治療，以期縮小腫瘤體積達(dá)到完整切除。