VHL（Von Hippel—Lindau Syndrome ）綜合征

概述林島綜合征（Von Hippel—Lindau Syndrome，又稱“VHL綜合征”）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其致病基因位于染色體3P25-P26，基本病變是成血管細(xì)胞瘤，臨床特征為發(fā)生于神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜的血管母細(xì)胞瘤、腎臟透明細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤以及肝、腎、胰腺、附睪等多發(fā)囊腫或腫瘤。

命名

1895年德國眼科醫(yī)生Von Hippel發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤(Retina Hemangioblastoma，RHb)具有家族特性，1926年瑞典眼科醫(yī)生Arvid Lindau也觀察到視網(wǎng)膜和小腦的血管母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)血管瘤病灶的一部分，并具有遺傳性。到1964年，Melmon和Rosen總結(jié)了多篇臨床報(bào)告，將CNS血管母細(xì)胞瘤合并腎臟或胰腺囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名為“Von Hippel-Lindau綜合征”，簡稱VHL 綜合征。

癥狀

四肢厥冷，頭暈，惡心嘔吐，視物模糊、旋轉(zhuǎn)，走路不穩(wěn)，眼底出血，咽反射遲鈍，吞咽困難，嗆咳。

病理生理

其表現(xiàn)為一系列的病變，基本組成分為兩部分：

①視網(wǎng)膜、腦干、小腦或脊髓的血管母細(xì)胞瘤；

②腹腔臟器病變(嗜鉻細(xì)胞瘤、腎囊腫或腎細(xì)胞癌、胰腺囊腫等)。

好發(fā)部位

(1)視網(wǎng)膜——成血管細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜血管瘤?。?5%），多發(fā)（66%），雙側(cè)（50%）。

(2)CNS——成血管細(xì)胞瘤，小腦（65%），大腦，延髓（20%），脊髓（15%），多發(fā)性成血管細(xì)胞瘤（10%~15%），脊髓空洞癥，腦膜瘤，脊髓的動(dòng)靜脈畸形和后顱窩表皮樣瘤，以及脊柱粟粒狀成血管細(xì)胞瘤。

(3)迷路——內(nèi)淋巴囊腫瘤（7%）。

(4)肺——囊腫。

(5)心臟——橫紋肌瘤。

(6)腎——成血管細(xì)胞瘤，腎細(xì)胞腺瘤，腎細(xì)胞癌（20%~40%），多中心（87%）雙側(cè)（10%~75%），腎血管瘤，腎皮質(zhì)囊腫（75%），腎細(xì)胞癌（可能起于囊腫壁）。

(7)膀胱——成血管細(xì)胞瘤。

(8)附睪或睪丸——附睪囊腫，附睪透明細(xì)胞乳頭狀囊腺瘤，附睪腎上腺樣瘤以及睪丸生殖細(xì)胞瘤。

(9)寬韌帶——乳頭狀囊腺瘤。

(10)腎上腺——嗜鉻細(xì)胞瘤，囊腫（10%~17%，雙側(cè)40%）。

(11)胰腺——成血管細(xì)胞瘤，囊腫（30%的患者，尸檢中見72%），囊腺瘤，胰島細(xì)胞腺瘤，胰島細(xì)胞癌。

(12)肝——囊腫，腺瘤，血管瘤和總膽管類癌。

(13)脾——血管瘤和囊腫。

(14)皮膚——痣和咖啡牛奶斑。

（15）骨——囊腫和血管瘤。

(16)其他——大網(wǎng)膜和腸系膜囊腫，副神經(jīng)節(jié)瘤。

流行病學(xué)調(diào)查

VHL綜合征為一種常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病率為1/85000~1/36000，患者子女有50%發(fā)病率，在性別上無明顯差異。VHL綜合征是由VHL基因突變引起，臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣性是其最顯著特點(diǎn)，同一家族內(nèi)不同成員?；加胁课患敖M織學(xué)各不相同的各種腫瘤。

患者的中位存活年齡是49歲，最常見的死亡原因是小腦成血管細(xì)胞瘤的神經(jīng)合并癥或轉(zhuǎn)移性腎癌。帶VHL基因的父母其子女有50%的機(jī)會(huì)帶 VHL 基因，性別分布相等。一些家庭子代患病不到 50% ，反過來子代患病，其父母也不一定發(fā)病，即基因被遺傳但并不表達(dá)。也有許多病例是無癥狀攜帶者。無家族史者罕見患VHL?；虻耐蛔儍H僅發(fā)生1%~3%的病例。VHL綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，通常多臟器患病，影像檢查是發(fā)現(xiàn)病變的主要手段。

遺傳學(xué)研究

目前認(rèn)為VHL綜合征是由VHL基因的突變引起。VHL基因是一個(gè)抑癌基因，位于染色體3 P25區(qū) ，編碼含有214氨基酸，分子量為30 ku的細(xì)胞蛋白。VHL編碼的蛋白參與構(gòu)成一多蛋白復(fù)合體，可以負(fù)性調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)的如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) mRNA表達(dá)。VHL基因突變可造成該蛋白功能喪失，VEGF表達(dá)升高而發(fā)生富含血管的血管母細(xì)胞瘤。VHL基因突變?cè)谄渌[瘤發(fā)生中的機(jī)制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位點(diǎn)的突變類型或稱基因類型導(dǎo)致疾病的不同表現(xiàn)型，新生血管生成是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的必要條件，散發(fā)腎細(xì)胞癌中也有70%發(fā)生VHL基因突變或高甲基化抑制。VHL基因突變的人群攜帶率估計(jì)為3/10萬左右，外顯率接近100%。其遺傳特征為常染色體顯性方式，子女有50%機(jī)率發(fā)病，故對(duì)其子女也應(yīng)嚴(yán)密隨訪。

臨床分型

VHL分3型：

Ⅰ型包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤、腎囊腫、腎癌和胰腺囊腫。

Ⅱ型除視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤外，還包括胰腺嗜鉻細(xì)胞瘤和胰島細(xì)胞瘤。

Ⅲ型不常見，包括視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎和胰腺疾病。

臨床診斷

① 至少有一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤；

② 有一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤及VHL內(nèi)臟器官病變表現(xiàn)；

③ 有典型確切的VHL家族史。

患者罕見有 VHL 的全部表現(xiàn)，大約 50% 只有一項(xiàng)表現(xiàn)。 視網(wǎng)膜的病灶通常首先發(fā)生,只有少數(shù)患者在10歲以前被發(fā)現(xiàn)。

不同病變的組合其臨床表現(xiàn)不相同。VHL綜合征是根據(jù)視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)兩個(gè)以上不同部位的血管母細(xì)胞瘤或一個(gè)血管母細(xì)胞瘤伴有腹腔器官的病變而作出臨床診斷。腹臟器官兩個(gè)以上的病變或有家族史的患者有一個(gè)上述病變也要考慮該病的可能。診斷主要通過影像學(xué)檢查和眼底檢查。不同年齡段的患者上述病變發(fā)生率是不同的。如嗜鉻細(xì)胞瘤常早發(fā)，而腎細(xì)胞癌很少在腦和眼底病變出現(xiàn)之前發(fā)生，但其后的發(fā)生率可高達(dá)70%。所以在臨床工作中已診斷或有上述病變懷疑是VHL綜合征的患者，應(yīng)該定期隨訪，常規(guī)行B超或CT檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)病變。Solomon臨床觀察到VHL綜合征的腎囊腫經(jīng)過3～7年有惡變?yōu)槟I癌的可能，所以腎囊腫應(yīng)視為細(xì)胞癌的前體給予嚴(yán)密觀察。

檢查方案

體檢

1有無視網(wǎng)膜病變，包括脫落、出血和失明。

2有無腦的成血管細(xì)胞瘤。

3有無胰腺、肝、肺等器官的多發(fā)囊腫

4無嗜鉻細(xì)胞瘤（心慌、頭痛、盜汗、間歇性或持續(xù)性高血壓）

5有無單側(cè)或雙側(cè)腎腫瘤或腎囊腫

6其他器官的囊腫及囊腺瘤

輔助檢查

1眼底熒光造影

2頭部CT或MRI

3腹部B超和CT

4腹膜后器官（腎、腎上腺）B超和CT

5KUB IVP以利明確泌尿系統(tǒng)形態(tài)和功能

VHL患者最常出現(xiàn)癥狀的年齡在20~30歲之間。臨床癥狀主要取決于受累及的器官。針對(duì) VHL患者檢查的劍橋方案由Maher等設(shè)計(jì)，主要用于VHL患者及其高危人群的檢查，方案如下：

無癥狀的患者

(1)1年1次體檢和尿液化驗(yàn)；

(2)1年1次直接或間接檢眼鏡檢查；

(3)1年1次血管造影檢查；

(4)1年1次腎臟超聲波檢查；

(5)每3年MRI或CT檢查，50歲以后每5年檢查1次；

(6)每3年1次腹部CT掃描（多發(fā)腎囊腫縮短檢查間隙）；

(7)1年1次24 h 集尿做香草扁桃酸檢測(cè)。

高危人群

上述的草案，增加了年齡限制。

(1)5歲起1年1次直接或間接檢眼鏡檢查；

(2)10歲起1年1次血管造影檢查直到60歲；

(3)15~40歲每3年1次MRI或CT檢查腦部，然后每5年檢查1次直到60歲；

(4)20~65歲每3年1次腹部CT掃描。

影像學(xué)檢查

平片

對(duì)VHL患者的檢查診斷，幾乎不起作用。視網(wǎng)膜病變的晚期可能鈣化甚至骨化，但平片很難看到，如果罕見地合并有骨囊腫和骨血管瘤平片可以作出診斷，但同時(shí)還必須與骨轉(zhuǎn)移瘤，畸形性骨炎，淋巴瘤以及單骨的纖維結(jié)構(gòu)異常鑒別。因此平片診斷VHL的可信度不高。

CT

CT可以顯示CNS成血管細(xì)胞瘤囊性病灶內(nèi)3~15 mm 的壁結(jié)節(jié)，15%的患者表現(xiàn)為多囊并伴有增強(qiáng)，只有10%呈實(shí)體增強(qiáng)。小腦最常被累及，其次是延髓，脊髓和脊神經(jīng)根。幕上成血管細(xì)胞瘤罕見。

2張

林島綜合征CT表現(xiàn)

成血管細(xì)胞瘤不鈣化，借此可以與囊性星形細(xì)胞瘤鑒別。典型的囊性毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤發(fā)病年齡比成血管細(xì)胞瘤更年輕。脈絡(luò)膜毛細(xì)胞管瘤在組織學(xué)上類似成血管細(xì)胞瘤，其中25%~30%見于VHL患者，CT增強(qiáng)掃描可顯示腫瘤強(qiáng)化。視網(wǎng)膜血管瘤很小，CT不能顯示，診斷主要依賴檢眼鏡檢查。CT 對(duì)VHL患者的腎病變?cè)\斷雖然非常重要，CT不能準(zhǔn)確鑒別囊性腎癌，囊腫內(nèi)的癌癥和非典型囊腫，因此CT發(fā)現(xiàn)VHL患者腎癌的敏感性不高，診斷要采取多種方法互補(bǔ)。腎腺瘤是潛在惡性病變。這些腺瘤通常2 cm 的腫瘤可以有流空表現(xiàn)。注射造影劑后，呈不均勻增強(qiáng)。VHL患者的脈絡(luò)膜毛細(xì)胞管瘤MRI表現(xiàn)為T1輕度高信號(hào)，與眼黑色素瘤相似，但與色素性黑色素瘤不同，后者在T2像上呈高信號(hào)。視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤介于1.5~2 mm 之間，在MRI上不能顯示。脊柱的成血管細(xì)胞瘤大部分是髓內(nèi)腫瘤，占75%，也可以在神經(jīng)根（20%）或者是硬膜下髓外（5%）。腫瘤大多數(shù)位于頸胸椎，腫瘤使脊髓膨大，并伴有囊變。MRI上表現(xiàn)為邊界清楚的強(qiáng)化腫塊。脊柱成血管細(xì)胞瘤是潛在的蛛網(wǎng)膜下出血的原因之一。腦血管造影陰性的蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者作脊柱對(duì)比劑增強(qiáng)MRI可以排除脊柱的隱形成血管細(xì)胞瘤。增強(qiáng)可見壁結(jié)節(jié)，背側(cè)較大的引流血管表現(xiàn)為迂曲的信號(hào)空。VHL患者的嗜鉻細(xì)胞瘤MRI表現(xiàn)與單純嗜鉻細(xì)胞瘤無異。T1像上腫瘤信號(hào)與肝對(duì)照呈等信號(hào)或輕度低信號(hào)，T2像上呈顯著高信號(hào)。CT雖然也可以清晰顯示腎上腺及其他器官，而異位的嗜鉻細(xì)胞瘤則用MRI檢查較有優(yōu)勢(shì)。CT發(fā)現(xiàn)腎上腺病灶后，也常需要繼續(xù)作MRI檢查。MRI是CNS成血管細(xì)胞瘤成像和無癥狀VHL患者及高危人群檢查的首選檢查方法。假陽性診斷見于囊性星形細(xì)胞瘤，腫瘤常