血液惡性腫瘤的診斷現(xiàn)狀

1．精確診斷 

以白血病為例，早年主要依據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)及細(xì)胞化學(xué)染色診斷，后來人們發(fā)現(xiàn)采用流式細(xì)胞術(shù)檢測的免疫表型以及染色體核型和熒光原位雜交技術(shù)（FISH）檢測的染色體變化對診斷、治療及預(yù)后判斷具有重要意義，因此提出了MIC分型。隨后檢出的染色體易位形成的融合基因反映了白血病的生物學(xué)本質(zhì)，因而提出了白血病MICM分型方案。近年來，與白血病發(fā)生及預(yù)后相關(guān)的分子異常的不斷發(fā)現(xiàn)使得診斷越來越精細(xì)。例如在美國NCCN急性髓系白血病（AML）指南（2015 V1）中，通過聯(lián)合細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)異常進(jìn)行分層，其中inv（16）和t（8；21）AML均屬于預(yù)后良好組，但是如果伴有c-KIT突變即歸于中危組。因此，當(dāng)前白血病的診斷是結(jié)合多項(xiàng)檢測指標(biāo)進(jìn)行的綜合評判，精確分層診斷促進(jìn)了治療分層。

 

精確診斷促進(jìn)了白血病機(jī)制的深入研究、指導(dǎo)了規(guī)范化治療，從而顯著改善患者預(yù)后。急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）在FAB分型系統(tǒng)中被定為AML-M3亞型，隨后發(fā)現(xiàn)其具有特征性的t（15；17）（q22；q21）及相應(yīng)的融合基因PML/RARα，這是APL發(fā)病的關(guān)鍵。伴隨著發(fā)病機(jī)制研究的深入，APL的治療經(jīng)歷了化療、維甲酸聯(lián)合化療、砷劑以及維甲酸聯(lián)合砷劑的階段，患者總體存活率由45%升至97%，成為第一個(gè)可以治愈的白血病。對于慢性髓性白血病（CML），2008年版WHO分類中已明確其具有Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因，結(jié)合染色體核型分析、FISH及PCR技術(shù)來診斷。從20世紀(jì)90年代開始，以伊馬替尼為首的靶向作用于BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），使CML及Ph（ ）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）療效明顯改善，尤其是CML已從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)槁圆?，大部分患者總體生存期已與正常人群相同。

 

2．微小殘留?。∕RD）的動態(tài)監(jiān)測

 

MRD是指患者完全緩解后殘留在體內(nèi)的少量腫瘤細(xì)胞，很可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的根源。其主要檢測方法包括流式細(xì)胞術(shù)和PCR。不同患者治療期間MRD的動力學(xué)變化不同并具有預(yù)后意義，因而，通過MRD的監(jiān)測可以了解患者低水平的腫瘤負(fù)荷、發(fā)現(xiàn)患者耐藥表現(xiàn)并更早預(yù)測血液惡性腫瘤復(fù)發(fā)、盡早調(diào)整治療方案以降低復(fù)發(fā)。MRD監(jiān)測在兒童ALL治療分層中發(fā)揮重要作用，歐洲AIEOP-BFMALL 2000臨床試驗(yàn)顯示，根據(jù)第33天和第78天的MRD能夠?qū)⒒純悍殖衫鄯e復(fù)發(fā)率（CIR）及無事件生存（EFS）明顯不同的三組。美國NCCN指南（2015 V1）、歐洲ELN推薦及中國指南均明確依據(jù)CML患者TKI治療中特定時(shí)間點(diǎn)的分子學(xué)/細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)來評估療效，并推薦隨后的治療：不變、換用第二代TKI或異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。尤其是治療早期（3個(gè)月及6個(gè)月）的分子學(xué)/細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)已證明能夠預(yù)測長期的分子學(xué)反應(yīng)、事件發(fā)生、疾病進(jìn)展及生存。正是TKI的成功應(yīng)用和BCR-ABL mRNA水平的監(jiān)測推動了CML治療目標(biāo)的演變，從最初的完全血液學(xué)緩解（CHR），經(jīng)過完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）、主要分子學(xué)緩解（MMR）發(fā)展到深層次分子緩解（如MR4.5）。在獲得穩(wěn)定深層次分子反應(yīng)的患者中進(jìn)行的停藥試驗(yàn)證明部分患者能夠成功停藥，因此CML患者"臨床治愈"已成為可能。

 

根據(jù)MRD對患者分層并優(yōu)化治療策略，從而改善總體預(yù)后同樣在其他血液惡性腫瘤中得以實(shí)現(xiàn)。北京大學(xué)人民醫(yī)院AML05臨床試驗(yàn)顯示，根據(jù)鞏固2~8個(gè)療程期間的AML1-ETO mRNA水平是否下降3-log能夠?qū)（8；21）AML患者分為低危和高危組，高?；颊咄ㄟ^CIR下降、無疾病生存（DFS）及總生存（OS）的改善而獲益于allo-HSCT，而低?；颊咄ㄟ^OS的改善獲益于化療。在inv（16）AML患者中亦得到類似結(jié)論。多發(fā)性骨髓瘤（MM）中MRD的應(yīng)用在近幾年成為熱點(diǎn)，流式細(xì)胞術(shù)和高通量測序（NGS）技術(shù)檢測的MRD可以對患者進(jìn)行分層。在淋巴瘤領(lǐng)域，隨著多個(gè)新藥的研發(fā)應(yīng)用，MRD監(jiān)測也成為治療需求，MRD的預(yù)后意義已經(jīng)得到證明。